Αντιπηκτική αγωγή στην αιμοκάθαρση

1.Επιπτώσεις της ουραιμίας στην πήξη

Υπερπηκτικότητα Αν και η ουραιμία μάλλον σχετίζεται με αιμορραγική διάθεση, οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση έχει αποδειχτεί ότι εμφανίζουν και υπερπηκτικότητα. Ορισμένες ενδείξεις αυξημένης πηκτικότητας σε ασθενείς τελικού σταδίου νεφρικής νόσου περιλαμβάνουν την αύξηση της συγκέντρωσης του ινωδογόνου στο πλάσμα, την αυξημένη δραστικότητα του παράγοντα VII, τα μειωμένα επίπεδα της αντιθρομβίνης και τη μειωμένη δραστηριότητά της, αλλά και την μειωμένη συγκέντρωση των αντιπηκτικών πρωτεϊνών C και S. Ακόμη οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου έχουν υψηλό επιπολασμό συστηματικής φλεγμονής και διάχυτης ενδοθηλιακής βλάβης που ευθύνεται για υπερπηκτικότητα.

Εκτός όμως από τους παράγοντες του ασθενούς, η ίδια η διαδικασία της αιμοκάθαρσης προκαλεί μία στροβιλώδη ροή στο αίμα, η οποία μαζί με άλλες μεταβολές που συμβαίνουν μπορεί να ενεργοποιήσει τα αιμοπετάλια (οι ισχυρότεροι ενεργοποιητές των αιμοπεταλίων είναι η θρομβίνη και το κολλαγόνο). Η έκθεση του αίματος στα υλικά του φίλτρου, των βελονών και των γραμμών έχει επίσης αποδειχτεί ότι είναι θρομβογόνος, αλλά και η αρτηριακή και φλεβική παγίδευση των φυσαλίδων, όπου η ροή του αίματος μπορεί να είναι βραδύτερη ή ορισμένες φορές το αίμα μπορεί να είναι ακόμη και στάσιμο.

Η ύπαρξη της αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης είναι ένας ακόμη παράγοντας ο οποίος με την στροβιλώδη ροή του αίματος που δημιουργεί, οδηγεί σε άμεση ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και σε θρόμβωση. Ο κίνδυνος για θρόμβωση της προσπέλασης είναι μεγαλύτερος στα μοσχεύματα από πολυτετραφθοροαιθυλένιο (PTFE), σε σύγκριση με τη φίστουλα και σε συνύπαρξη συννοσηρών καταστάσεων όπως με τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, επιτείνεται η τάση για θρόμβωση. Με την αλληλεπίδραση όλων των προαναφερθέντων κλινικών αιτίων, η επαρκής αντιπηκτική αγωγή πρέπει να θεωρείται απαραίτητη για τη διαδικασία της αιμοκάθαρσης.

Ο τύπος της μεμβράνης του φίλτρου μπορεί επίσης να επηρεάσει τη θρομβογενητικότητα, όπως και η διαδικασία αποστείρωσης του φίλτρου. Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι οι μεμβράνες που αποτελούνται από αναγεννημένη κυτταρίνη (κουπροφάνη) οδηγούν σε μεγαλύτερη ενεργοποίηση της πήξης, σε σύγκριση με τις μεμβράνες που αποτελούνται από πολυακρυλονιτρίλη ή πολυσουλφόνη (τα αποτελέσματα δύο μελετών έδειξαν ότι οι μεμβράνες πολυσουλφόνης ενεργοποιούν ελάχιστα την πήξη. Ένας μεγάλος όγκος υπερδιήθησης στην αιμοδιαδιήθηση με προ-υποκατάσταση, χρησιμοποιώντας μεμβράνη πολυσουλφόνης αυξάνει την προπηκτική δραστηριότητα του εξωσωματικού κυκλώματος, σε σύγκριση με την αιμοκάθαρση υψηλών ροών, σε παρόμοιας διάρκειας συνεδρία. Η αιμοδιαδιήθηση με μετα-υποκατάσταση είναι επίσης γνωστό ότι προκαλεί αιμοσυμπύκνωση στο φίλτρο, με αύξηση του κινδύνου θρόμβωσής του.

Αιμορραγική διάθεση Παρόλο που η αιμοκάθαρση απαιτεί αντιπηκτική αγωγή για να αποφεύγεται η πήξη του αίματος στο εξωσωματικό κύκλωμα, είναι σημαντικό να αναγνωρίζεται ότι πολλοί ουραιμικοί ασθενείς έχουν αιμορραγική διάθεση. Η παθογένειά της είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνει διαταραχές σε όλα τα στάδια της αιμόστασης από τα αιμοπετάλια, συμπεριλαμβανομένης της προσκόλλησης, της έκκρισης και της συνάθροισής τους. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι συνήθως φυσιολογικός ή ελαφρά ελαττωμένος στους ουραιμικούς ασθενείς. Παρόλο που τα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand (vWf) είναι συνήθως φυσιολογικά ή ελαφρά αυξημένα, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ένα ελάττωμα στη λειτουργία τους στην αλληλεπίδραση του vWf με το σύμπλεγμα της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa, αναστέλλει τις αλληλεπιδράσεις αιμοπεταλίων-αγγείων, συμβάλλοντας στην αιμορραγική διάθεση που εμφανίζουν. Επίσης σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, οι ουραιμικοί ασθενείς παράγουν από τα ενδοθηλιακά τους κύτταρα υπερβολικές ποσότητες προστακυκλίνης (PGI2), που είναι ισχυρός αναστολέας της συνάθροισης των αιμοπεταλίων και ο σημαντικότερος ρυθμιστής της παραγωγής cAMP από τα αιμοπετάλια και νιτρικού οξειδίου (ΝΟ), το οποίο είναι επίσης αναστολέας της συνάθροισης των αιμοπεταλίων και με τον τρόπο αυτό συμβάλλουν στην αιμορραγική διάθεση. Εκτός από την αιμορραγική διάθεση που σχετίζεται με την ουραιμία, οι ουραιμικοί μπορεί επίσης να έχουν συνοδές καταστάσεις ή να λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση, με αποτέλεσμα να έχουν προδιάθεση για αιμορραγικές επιπλοκές.

Έτσι στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ, κυρίως ως αποτέλεσμα διαταραχών του συστήματος πήξης και ινωδόλυσης (λ.χ. μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης C και αντιθρομβίνης III, αυξημένες συγκεντρώσεις ινωδογόνου, παράγοντα vWf, παράγοντα VIII, αυξημένη συγκέντρωση αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 [PAI-1]), κυριαρχούν οι προθρομβωτικές διεργασίες, που εμφανίζονται κλινικά ως υπερπηκτικότητα. Καθώς ο GFR μειώνεται και η νεφρική ανεπάρκεια επιδεινώνεται, η ουραιμική αιμορραγική διάθεση αποτελεί το χαρακτηριστικό της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και όταν οι ασθενείς φτάνουν στην αιμοκάθαρση αυτή επιδεινώνεται. Στα τελικά στάδια της ΧΝΝ, οι συσσωρευμένες ουραιμικές τοξίνες, τόσο οι χαμηλού μοριακού βάρους (λ.χ. ουρία, φαινόλη και γουανιδινοηλεκτρικό οξύ), όσο και εκείνες μέσου μοριακού βάρους (λ.χ. διάφορα πολυπεπτίδια), επηρεάζουν κυρίως τη λειτουργία των αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας την προσκόλληση και την συνάθροισή τους, όπως επηρεάζει προς την ίδια κατεύθυνση και η απελευθέρωση παραγόντων τους (σεροτονίνη ή θρομβοξάνη Α2). Όλα αυτά οδηγούν κυρίως σε διαταραχές της αιμόστασης. Ουραμικές τοξίνες και προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και συχνά οι συνυπάρχουσες λιπιδαιμικές διαταραχές ή η αρτηριακή υπέρταση βλάπτουν το ενδοθήλιο και κατ’ αυτό τον τρόπο διαταράσσουν την αιμόσταση.

2.  Αντιπηκτική αγωγή στην αιμοκάθαρση

Μελέτες έδειξαν ότι οι μεμβράνες κουπροφάνης μπορεί να είναι περισσότερο θρομβογόνες από την πολυακρυλονιτρίλη, η οποία είναι περισσότερο θρομβογόνος από τις μεμβράνες πολυσουλφόνης και αιμοφάνης, ενώ λιγότερο θρομβογόνο είναι το πολυαμίδιο. Κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, αιμοπετάλια και λευκοκύτταρα μπορεί να συσσωρευτούν στη μεμβράνη του φίλτρου. Μόλις αυτά προσκολληθούν, ενεργοποιούνται και μπορεί να εκφράσουν τον ιστικό παράγοντα της πήξης στην επιφάνειά τους. Η σύνθεση της μεμβράνης φαίνεται να επηρεάζει την έκταση της προσκόλλησης και της ενεργοποίησης. Μέσα στο εξωσωματικό κύκλωμα, όχι μόνο η μεμβράνη του φίλτρου, αλλά και ο καθετήρας, οι γραμμές του αίματος και άλλοι παράγοντες (παγίδες φλεβικής και αρτηριακής γραμμής) συμβάλλουν στον κίνδυνο θρομβογένεσης. Η αρτηριακή και φλεβική γραμμή πίεσης είναι ιδιαίτερα θρομβογόνες, εξαιτίας της επαφής του αίματος με τον αέρα και της πιθανότητας στάσης του εκεί. Η πιθανότητα θρόμβωση του κυκλώματος αυξάνεται επίσης σε αιμοσυμπύκνωση που προκαλείται από την αφυδάτωση, την υπερβολική υπερδιήθηση ή με τη χορήγηση συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Για την αποφυγή λοιπόν της θρόμβωσης των γραμμών της αιμοκάθαρσης και των τριχοειδών του φίλτρου απαιτείται, τόσο σε οξεία διαλείπουσα αιμοκάθαρση, όσο και σε χρόνια υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας αντιπηκτική αγωγή.

Η ευθύνη για τη συνταγογράφηση και τη χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής στην αιμοκάθαρση είναι των γιατρών, ενώ η εφαρμογή των οδηγιών ανήκει στους νοσηλευτές της αιμοκάθαρσης. Ο γιατρός που συνταγογραφεί την αιμοκάθαρση, ορίζει παράλληλα και ποιος αντιπηκτικός παράγοντας θα χρησιμοποιηθεί, αλλά και τη δοσολογία του. Ωστόσο, τα δοσολογικά σχήματα, ενώ είναι γενικά ασφαλή και αποτελεσματικά, είναι κάπως μη επιστημονικά. Όσο αφορά την παρακολούθηση του αποτελέσματος του χορηγούμενου αντιπηκτικού, οι περισσότερες μονάδες δεν εξετάζουν τακτικά αν αυτό λ.χ. με την κλασική ηπαρίνη μπορεί να παρακολουθείται με κάποια ακρίβεια από τον ενεργοποιημένο χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης (aTPP) (αυτός φαίνεται να μην παρέχει σταθερά αποτελέσματα, ειδικά σε υψηλά επίπεδα ηπαρίνης στο αίμα, που είναι απαραίτητα για επαρκή αντιπηξία στο εξωσωματικό κύκλωμα) ή από τον ACT (ενεργοποιημένος χρόνος πήξης), που πρέπει να κυμαίνεται από 170-220 sec.

Σε κανονικές συνθήκες μπορεί να χορηγηθεί αποτελεσματικό και ασφαλές αντιπηκτικό για την αιμοκάθαρση με μικρό κίνδυνο. Η χρήση κλασικής ηπαρίνης (χορηγείται στην αρτηριακή γραμμή και κατόπιν ξεπλένεται η γραμμή με 10 ml NaCI 0,9%), είναι ασφαλής, απλή και φτηνή και συνήθως δεν συνοδεύεται από προβλήματα. Ωστόσο, υπάρχουν κίνδυνοι αιμορραγίας. Ορισμένοι δεν είναι άμεσα προφανείς, όπως η τοποθέτηση μεγάλης δόσης ηπαρίνης στο κλείσιμο των σκελών του καθετήρα στο τέλος της αιμοκάθαρσης.

Τα μειονεκτήματα της κλασικής ηπαρίνης μπορεί να περιλαμβάνουν την έλλειψη ακριβούς τρόπου ελέγχου της αντιπηκτικής δράσης, την ανάγκη για χρήση αντλίας για την έγχυση, όπως και το εργασιακό κόστος (χρόνος που δαπανούν οι νοσηλευτές για τη χορήγηση). Ίσως ο πιο σημαντικός κίνδυνος είναι αυτός της θρομβοπενίας που προκαλείται από την ηπαρίνη (HIT τύπου Ι και II), η οποία είναι συχνότερη με τη χρήση της κλασικής.

Τρόποι εκτίμησης της πήξης στο εξωσωματικό κύκλωμα Η προσεκτική παρακολούθηση του εξωσωματικού κυκλώματος κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης μπορεί να δώσει πληροφορίες για την πιθανότητα ύπαρξης προβλημάτων πήξης. Η απλούστερη μέθοδος αξιολόγησης είναι ο οπτικός έλεγχος (Εικ. 1). Πολύ σκούρο αίμα μέσα στο κύκλωμα ή ινική μέσα στην παγίδα μπορεί να αποτελούν ενδείξεις πήξης του αίματος και πρέπει να αξιολογούνται περαιτέρω με έκπλυση του κυκλώματος με NaCI 0,9% (με ταυτόχρονο αποκλεισμό της αρτηριακής γραμμής). Μετά από κάθε συνεδρία, το φίλτρο του ασθενούς πρέπει να ελέγχεται με προσοχή και να καταγράφεται ο βαθμός θρόμβωσης των τριχοειδών του (πόσο καθαρίζει). Αυτές οι πληροφορίες μπορεί να χρησιμεύσουν για την προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού κατά τις επόμενες συνεδρίες. Οι πιέσεις επίσης στο εξωσωματικό κύκλωμα, που συνήθως μετρώνται στις παγίδες (αρτηριακής και φλεβικής), μπορεί να δείξουν προβλήματα θρόμβωσης στο κύκλωμα. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μετά την αντλία, σε συνδυασμό με μείωση της φλεβικής πίεσης δείχνει την παρουσία πήγματος στην αρτηριακή παγίδα ή στο φίλτρο. Η αύξηση της φλεβικής πίεσης μπορεί να υποδηλώνει θρόμβο στη φλεβική γραμμή (γραμμή επιστροφής) ή πρόβλημα στο φλεβικό σκέλος του καθετήρα.

Εικόνα 1: Οπτική εκτίμηση της αρτηριακής παγίδας του κυκλώματος δείχνει την παρουσία θρόμβου ινώδους που έχει σχηματιστεί στα όρια αίματος-αέρα (δεξιά). Το επίπεδο του αίματος στην παγίδα μειώθηκε και μπορεί να παρατηρηθεί ότι το διάλυμα NaCI 0,9% που χορηγήθηκε παγιδεύτηκε πάνω από τον θρόμβο

Οι νοσηλευτές της αιμοκάθαρσης γνωρίζουν ότι χρησιμοποιήθηκε μεγάλη δόση αντιπηκτικού, εάν τα σημεία παρακέντησης συνεχίζουν να αιμορραγούν για αρκετό χρόνο μετά την αφαίρεση των βελονών (λ.χ. >15 min). Γνωρίζουν επίσης ότι η αντιπηξία δεν ήταν αρκετή όταν διαπιστώνουν θρομβωμένα τριχοειδή που φαίνονται σαν μαύρες γραμμώσεις στο φίλτρο (δεν καθαρίζει το φίλτρο στο τέλος της συνεδρίας), εάν υπάρχει πολύ αυξημένη διαμεμβρανική πίεση ή εάν υπάρχουν ενδείξεις θρόμβου στη φλεβική παγίδα (αφρίζον αίμα), που φαίνονται σαν σκοτεινόχρωμο αίμα, γεμισμένη παγίδα ή αυξημένη φλεβική πίεση, όπως βέβαια το ίδιο δείχνει και το γρήγορο γέμισμα των γραμμών των monitors με αίμα κ.ά.

2.1.  Κλασική ηπαρίνη

Η κλασική ηπαρίνη αποτελείται από μία οικογένεια πολυσακχαριτών (που αποτελούνται από ανιονικές γλυκοζαμινογλυκάνες) με πολλές θειικές ρίζες. Είναι ένα γραμμικό μόριο περίπου 45  επαναλαμβανόμενων μονάδων πολυσακχαρίτη, μοριακού βάρους 4-40 kDa, με μέσο όρο τα 12-15 kDa. Όταν χορηγείται ενδοφλέβια έχει χρόνο ημιζωής περίπου 30-120 min (που αυξάνει σε ΧΝΝ κατά 35%). Η κλασική ηπαρίνη έχει ηπατική κάθαρση (οπότε δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης σε ΧΝΝ) και μεταβολίζεται επίσης και από το ενδοθήλιο. Είναι πολύ αρνητικά φορτισμένη και συνδέεται μη ειδικά με το ενδοθήλιο, τα αιμοπετάλια, τις πρωτεΐνες που κυκλοφορούν, τα μακροφάγα και τις επιφάνειες από πλαστικό. Η δράση της εκτιμάται με προσδιορισμό του aPTT, του ACT, αλλά και με τον έλεγχο της δραστηριότητας του παράγοντα αντι-Xa. Πρέπει να σημειωθεί ότι το θεραπευτικό εύρος είναι πολύ στενό και ο κίνδυνος για αιμορραγία από τη χρήση της μεγάλος και για τα λόγο αυτό πρέπει να ελέγχεται συχνά η επάρκεια της αντιπηξίας, αλλά και η υπερδοσολογία της (ο ACT πρέπει να είναι 80% πάνω από τη φυσιολογική του τιμή).

Είναι ενδιαφέρον ότι η κλασική ηπαρίνη έχει τόσο προπηκτικά, όσο και αντιπηκτικά αποτελέσματα. Ειδικότερα αναστέλλει την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την θρομβίνη, ωστόσο, το κύριο αντιπηκτικό αποτέλεσμα συμβαίνει μέσω της σύνδεσής της με την αντιθρομβίνη-ΙΙΙ. Όταν η ηπαρίνη δεσμεύει την αντιθρομβίνη-ΙΙΙ προκαλεί αλλαγή της διαμόρφωσης, η οποία οδηγεί σε αύξηση της φυσικής αντιπηκτικής δράσης της αντιθρομβίνης-ΙΙΙ κατά 1.000-4.000 φορές. Η δεσμευμένη με ηπαρίνη αντιθρομβίνη-ΙΙΙ απενεργοποιεί πολλούς παράγοντες της πήξης, συμπεριλαμβανομένης της ομοιοπολικής δέσμευσης της θρομβίνης και του παράγοντα Χa και σχετίζεται με μικρότερη αναστολή των παραγόντων VII, IXa, XIa, XIIa. Η υπερβολική δόση ηπαρίνης μπορεί να οδηγήσει σε μαζική αιμορραγία, ενώ η ανεπαρκής δόση οδηγεί σε θρόμβωση στο εξωσωματικό κύκλωμα, με επακόλουθη την απώλεια αίματος και τη μείωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.

Στην αιμοκάθαρση η κλασική ηπαρίνη μπορεί να χορηγηθεί (πάντοτε στο αρτηριακό σκέλος του εξωσωματικού συστήματος), σύμφωνα με διάφορα σχήματα, αλλά συνήθως χορηγείται ως δόση εφόδου (bolus) που ακολουθείται, είτε από συνεχή έγχυση, είτε σε επαναλαμβανόμενες δόσεις. Η αρχική bolus δόση είναι σημαντική για να ξεπεραστεί το υψηλό επίπεδο μη ειδικής δέσμευσής της, μετά το οποίο υπάρχει μία πιο γραμμική σχέση δόσης/απάντησης. Η δόση φόρτισης μπορεί να είναι 30-50 IU/kgΣΒ (χορηγείται 3-4 min πριν την έναρξη της συνεδρίας) και στη συνέχεια η έγχυση μπορεί να κυμαίνεται από 500-1.000 μονάδες ανά ώρα (ή 10 IU/kgΣΒ/ώρα) (σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία χορηγούνται 10-25 IU/kgΣΒ ως δόση bolus και κατόπιν 10-22 IU/kgΣΒ/ώρα). Η χορήγηση κλασικής ηπαρίνης διακόπτεται τουλάχιστον 1 ώρα πριν από το τέλος της συνεδρίας αιμοκάθαρσης. Η ταυτόχρονη χρήση ηπαρίνης με ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Αντίδοτό της είναι η θειική πρωταμίνη (περιορισμένα δεδομένα έδειξαν ότι 1 ml [10 mg] θειικής πρωταμίνης εξουδετερώνει περίπου 1.400 IU ηπαρίνης και η δόση της πρωταμίνης πρέπει να μειώνεται εάν έχουν περάσει πάνω από 15 min από την διακοπή της ηπαρίνης. Η μέγιστη εφάπαξ δόση της πρωταμίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 50 mg. Η πρωταμίνη πρέπει να χορηγείται σε διάστημα 10 min ως βραδεία ενδοφλέβια έγχυση (ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg/min).

Ο σημαντικότερος κίνδυνος από τη χρήση της κλασικής ηπαρίνης είναι το σύνδρομο HIT τύπου ΙΙ. Άλλοι κίνδυνοι που αποδίδονται στην κλασική ηπαρίνη περιλαμβάνουν την τριχόπτωση, τη νέκρωση του δέρματος (καλσιφύλαξη), την οστεοπόρωση, την τάση για υπερκαλιαιμία (λόγω αναστολής σύνθεσης αλδοστερόνης), την υπερλιπιδαιμία, έναν βαθμό ανοσοκαταστολής, τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών κυττάρων των αγγείων και την υπερπλασία του εντέρου. Ηπαρίνη που προέρχεται από βόειο κρέας μπορεί να ενέχει τον κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας τύπου Jacob Creutzfeld.

Σημείωση: Η ηπαρίνη μπορεί να αλληλεπιδράσει με ορισμένα φάρμακα. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες ενδείξεις ότι τα φάρμακα μεταβάλλουν την αντιπηκτική δράση της. Το κάπνισμα αυξάνει τον ρυθμό αποβολής της ηπαρίνης.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ερυθροποιητίνη χρειάζονται περισσότερη ηπαρίνη για να αποτρέψουν την πήξη του φίλτρου. Σε κάθε περίπτωση, οι ασθενείς που λαμβάνουν παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης, μπορεί να χρειάζονται υψηλότερες δόσεις αντιπηκτικών για την αιμοκάθαρση.

2.2.  Χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες

Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχουν μοριακό βάρος 2-9 kDa (περίπου 5 kDa) αποτελούμενες από 15 ή λιγότερες μονάδες σακχαρίτη. Το μικρότερο μήκος αλύσου έχει ως αποτέλεσμα τη μικρότερη αναστολή της πήξης, έχουν όμως ανώτερη φαρμακοκινητική και μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα, λιγότερη μη ειδική δέσμευση και μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, τα οποία συμβάλλουν στην απλοποίηση και στην πιο προβλέψιμη δοσολογία από την κλασική ηπαρίνη. Επιπλέον, οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχουν μικρότερη επίπτωση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και έτσι προκαλούν λιγότερο συχνά αιμορραγία, αν και δεν συμφωνούν όλες οι μετα-αναλύσεις με αυτό. Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες δεσμεύουν την αντιθρομβίνη-III και αναστέλλουν τον παράγοντα Xa τρεις φορές περισσότερο από την κλασική ηπαρίνη, αλλά οι περισσότερες (50-70%) δεν έχουν τη δεύτερη αλληλουχία δέσμευσης που απαιτείται για την αναστολή της θρομβίνης, λόγω του μικρότερου μήκους της αλύσου τους. Η αντιπηκτική δράση των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών μπορεί να παρακολουθείται από τη δράση του παράγοντα Xa στο πλάσμα, του οποίου θεωρείται ως ελάχιστο θεραπευτικό επίπεδο αντι-Χa το 0,25 IU/ml (ο aPTT και ο ACT δεν είναι αξιόπιστοι), ενώ συστήνεται δραστηριότητα αντι-Xa>0,5 IU/ml στη φλεβική γραμμή του εξωσωματικού κυκλώματος για την αντιπηξία στη συνεδρία κάθαρσης. Καθαίρονται κυρίως νεφρικά (γι’ αυτό και χρειάζεται προσαρμογή της δόσης τους σε ΧΝΝ [η δόση της ενοξαπαρίνης πρέπει να μειώνεται κατά 50% σε GFR<30 ml/min], αν και για την δαλτεπαρίνη και την τινζαπαρίνη, η δόση δεν προσαρμόζεται εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι ≥20 ml/min). Χορηγούνται στη φλεβική γραμμή του κυκλώματος και οι χρόνοι ημιζωής των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους είναι 1,36-2,77 φορές μεγαλύτεροι σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η χρήση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους σχετίζονται σπανιότερα με υπερκαλιαιμία, σε σύγκριση με την κλασική ηπαρίνη.

Παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη ρύθμιση της δόσης των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών είναι το σωματικό βάρος, η πήξη του φίλτρου/γραμμών και η αιμορραγία μετά την αποσύνδεση (χρόνος που απαιτείται για να μην αιμορραγούν τα σημεία παρακέντησης). Βασικά δεν απομακρύνονται με τη μεμβράνη κλασικής αιμοκάθαρσης, ενώ με την High-flux ίσως να απομακρύνεται κάποια ποσότητα από ορισμένες.

2.2.1.  Τινζαπαρίνη (Innohep)

Η τινζαπαρίνη χορηγείται ως δόση εφόδου (bolus) στη φλεβική γραμμή του κυκλώματος κατά την έναρξη της συνεδρίας (Εικ. 2). Σε αντίθεση με την κλασική ηπαρίνη, δεν είναι απαραίτητο να παρακολουθείτε εργαστηριακά η δραστικότητά της κατά τη διάρκεια της συνεδρίας. Ωστόσο, το κύκλωμα πρέπει να παρατηρείται για τυχόν σημεία θρόμβωσης (σκουρόχρωμο αίμα, θρόμβοι στην αρτηριακή ή φλεβική παγίδα, φλεβικοί συναγερμοί, συναγερμοί αυξημένης TMP, φλεβικής). Αντίθετα, η υπερβολική δόση ηπαρίνης φαίνεται από τον παρατεταμένο απαιτούμενο χρόνο πίεσης των σημείων αφαίρεσης των βελονών, στο τέλος της συνεδρίας για να διακοπεί η αιμορραγία από αυτά.

Η τινζαπαρίνη αντενδείκνυται σε:

  • οξεία νεφρική βλάβη,
  • περικαρδίτιδα,
  • διάχυτη ενδαγγειακή πήξη,
  • ενεργείς μεγάλες αιμορραγικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εγκεφαλικού επεισοδίου,
  • υπερευαισθησία σ’ αυτή ή σ’ άλλα συστατικά της,
  • σύνδρομο HIT,
  • ασθενείς υπό βαρφαρίνη,
  • ασθενείς που θα χρειαστούν επεμβάσεις στις επόμενες 12 ώρες,
  • εγκυμοσύνη και
  • ασθενείς που κάνουν αιμοκάθαρση για πάνω από 4 φορές/εβδομάδα.

Το φάρμακο χορηγείται σύμφωνα με τη διάρκεια της συνεδρίας αιμοκάθαρσης (ώρες συνεδρίας), τυχόν γνωστές συνεδρίες με θρόμβωση του εξωσωματικού κυκλώματος και το βάρος των ασθενών. Πρέπει ακόμη να λαμβάνεται μέριμνα όταν η τινζαπαρίνη χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Σε τέτοιες περιπτώσεις πρέπει να μειώνεται η δόση (αντίδοτο της τινζαπαρίνης είναι η θειική πρωταμίνη).

ΈνδειξηΔόση
Αιμοκάθαρση διάρκειας 3-4 ωρών2.500 IU
Αιμοκάθαρση διάρκειας 4 ωρών ή ασθενής που καθαίρεται για >4 ώρες ή όταν έχει θρομβωτικά επεισόδια στο κύκλωμα3.500-4.500 IU
Εικόνα 2: Δοσολογία τινζαπαρίνης

Δόσεις> 4.500 IU πρέπει να χορηγούνται σε 2 bolus χορηγήσεις, μία στην αρχή της συνεδρίας και η δεύτερη μετά 2 ώρες κάθαρσης. Ακόμη:

  • μπορεί να απαιτηθούν πρόσθετες δόσεις εάν ο ασθενής μεταγγιστεί κατά τη διάρκεια της συνεδρίας,
  • εάν ο ασθενής αναφέρει πτώσεις, μώλωπες ή αιμορραγίες που δεν εξηγούνται από την προηγούμενη συνεδρία, η τινζαπαρίνη πρέπει να μη δίδεται και να χορηγείται εναλλακτικό αντιπηκτικό και
  • τα στοιχεία από δοκιμές έδειξαν ότι οι ασθενείς που άλλαξαν από κλασική ηπαρίνη σε τινζαπαρίνη, χρειάστηκαν περίπου το 50% της δόσης της κλασικής.

2.2.2.  Ενοξαπαρίνη (Clexane)

Η δόση της ενοξαπαρίνης στην αιμοκάθαρση είναι 1 mg/kgΣΒ και στη ΧΝΝ τελικού σταδίου χωρίς αιμοκάθαρση μπορεί να είναι 0,5 mg/kgΣΒ. Ειδικότερα ανάλογα με τον GFR η δόση είναι:

  • ≥50 ml/min                      1,0 mg/kgΣΒ
  • 40-49 ml/min                   0,6 mg/kgΣΒ
  • 30-39 ml/min                   0,5 mg/kgΣΒ
  • 20-29 ml/min                   0,4 mg/kgΣΒ
  • 10-19 ml/min                   0,3 mg/kgΣΒ

Αιμοκάθαρση με ενοξαπαρίνη διαπιστώθηκε ότι θέτει τους ασθενείς σε κίνδυνο αιμορραγίας για 10 ώρες από τη χορήγησή της.

2.2.3.  Δαλτεπαρίνη (Fragmin)

Η χρήση της δαλτεπαρίνης (Fragmin) ως αντιπηκτικού στην αιμοκάθαρση έχει γίνει ρουτίνα. Ο πίνακας 3 περιέχει τις εν χρήσει ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους και τα χαρακτηριστικά τους.

 Μοριακό βάροςΑντιστοιχίες δοσολογιών ηπαρινών ΧΜΒ σε αιμοκάθαρσηΗπαρινισμός φίλτρου
Δαλτεπαρίνη (Fragmin)6.0000,2 ml 2.500 IUΔόση εφόδου: 85 IU/kgΣΒ bolus Δόση συντήρησης: 10-15 IU/kgΣΒ/ώρα5.000 IU/1 L NaCI 0,9%
Ενοξαπαρίνη (Clexane)4.5000,2 ml 2.000 IU0,4 ml (=40 mg) 4.000 IU ή 0,7-1 mg/kgΣΒ4.000 IU/1 L NaCI 0,9%
Βεμιπαρίνη (Ivor)3.6000,2 ml 2.500 (μέχρι 60 kg)2.500 IU (σε ΣΒ<65 kg) 3.500 IU (σε ΣΒ >65 kg)3.500/1 L NaCI 0,9%
Ναδροπαρίνη (Fraxiparin)4.3000,3 ml 2.850 IU (<50 kg)0,45 ml 3.800 IU ή (50-60 kg 0,4 ml και σε >70 kg 0,6 ml)3.800 IU/1 L NaCI 0,9%
Τινζαπαρίνη (Innohep)6.5000,35 ml 3.500 IU4.500 (αν υπάρχουν θρόμβοι αύξηση της δόσης κατά 500 IU, αν υπάρχει παράταση
αιμορραγίας μείωση κατά 500
IU
3.500-4.500/1 L NaCI 0,9%
Πίνακας 3: Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, χαρακτηριστικά και δοσολογία τους

Σημειώνεται ότι οι μεμβράνες υψηλών ροών (High-flux) μπορεί να απαιτούν μεγαλύτερες δόσεις χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών από τις μεμβράνες χαμηλών ροών (Low-flux), για να διασφαλιστεί επαρκής αντιπηκτική δράση στη διάρκεια της συνεδρίας.

Παρακολούθηση αποτελεσματικότητας ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους

Η παρακολούθηση του αντι-Xa μπορεί να χρησιμοποιηθεί για προσαρμογή της δόσης των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών, για να εξασφαλιστεί η θεραπευτική δοσολογία ή για να αποκλειστεί η συσσώρευση του φαρμάκου πριν από την επόμενη συνεδρία. Φυσιολογικά το επίπεδο αντι-Xa είναι μηδέν (αυτό κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης συστήνεται να είναι >0,5 IU/ml, αν και κατά τις δύο πρώτες ώρες της συνεδρίας μπορεί να είναι και 1 IU/ml, γι’ αυτό και ορισμένοι συστήνουν τη συνεχή της έγχυση).

Σύγκριση κλασικής ηπαρίνης και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών

Ένα επίκαιρο ερώτημα είναι εάν οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες είναι καταλληλότερες από την κλασική ηπαρίνη στην αιμοκάθαρση. Μεγάλης σημασίας είναι η μικρότερη συχνότητα εμφάνισης HIT τύπου ΙΙ με αυτές, μία σοβαρή και θανατηφόρα πολλές φορές επιπλοκή. Ένα άλλο πλεονέκτημα των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους είναι η μεγαλύτερη διάρκεια δράσης τους (πιο εύχρηστες στη χρήση κατά τη συνεδρία κάθαρσης, αφού έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από την κλασική ηπαρίνη), ο μικρότερος κίνδυνος οστεοπενίας (οστεοπόρωσης) και η προβλεψιμότητα της επίδρασης της δοσολογίας, επιτρέποντας την ευκολία της μιας μόνο χορήγησης κατά την έναρξη της αιμοκάθαρσης, χωρίς την ανάγκη για κάποια εργαστηριακή παρακολούθηση της δραστικότητάς της. Η χρήση των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους αναφέρεται ότι σχετίζεται με λιγότερη θρόμβωση εξαιτίας της μεμβράνης του φίλτρου και με λιγότερη εναπόθεση ινώδους. Η κλασική ηπαρίνη προκαλεί αναστολή του μεταβολισμού των αλατοκορτικοειδών και μείωση της έκκρισης επινεφριδιακής αλδοστερόνης, ενώ οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχει αποδειχτεί ότι ασκούν μικρότερη αναστολή από την άποψη αυτή. Άλλες επιβλαβείς επιδράσεις που σχετίζονται με την κλασική ηπαρίνη, που είναι γενικά λιγότερο συχνές με τη χρήση των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών, περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και των μορίων προσκόλλησης.

Ασφάλεια Μία μετα-ανάλυση που περιέλαβε 11 μελέτες και δημοσιεύτηκε το 2004 έδειξε ότι οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους και η κλασική ηπαρίνη ήταν παρόμοια ασφαλείς και αποτελεσματικές στην πρόληψη της θρόμβωσης του εξωσωματικού κυκλώματος, χωρίς σημαντική διαφορά όσο αφορά την αιμορραγία, τον απαιτούμενο χρόνο πίεσης των σημείων παρακέντησης για το κλείσιμο του αγγείου ή για την πιθανότητα θρόμβωσης.

Κατευθυντήριες οδηγίες Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τη φροντίδα των Αυστραλών με νεφρική ανεπάρκεια (CARI) υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά όσο αφορά την επάρκεια της κάθαρσης μεταξύ της κλασικής ηπαρίνης ή των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών και δεν υπάρχει σαφής διαφορά όσο αφορά τον κίνδυνο θρόμβωσης ή αιμορραγίας. Ωστόσο, οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες συστήνονται ως οι παράγοντες επιλογής για την αιμοκάθαρση από τις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες. Ο μοναδικός πάντως παράγοντας που βαραίνει τη χρήση των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών είναι το κόστος.

Επιπλοκές ηπαρινών-HIT τύπου Ι και ΙΙ

HIT τύπου Ι Η θρομβοπενία από ηπαρίνη τύπου Ι εκδηλώνεται μέσα στις πρώτες 2-3 ημέρες της θεραπείας με ηπαρίνη, οπότε και παρατηρείται συχνά μέτρια μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (<100.000/ml). Αυτή δεν οφείλεται σε ανοσολογική αντίδραση, αλλά προκαλείται από άμεση επαγόμενη από την ηπαρίνη αποκοκκίωση των αιμοπεταλίων. Αυτός ο τύπος θρομβοκυτταροπενίας θεωρείται αβλαβής. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξάνεται παρόλο που η θεραπεία με ηπαρίνη συνεχίζεται.

HIT τύπου ΙΙ Η θρομβοπενία από ηπαρίνη HIT τύπου II είναι κλινικά πιο σημαντική οντότητα σε σύγκριση με την τύπου Ι. Η συχνότητα του HIT τύπου ΙΙ στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έχει αναφερθεί ότι κυμαίνεται από 0-12%.

Στο HIT τύπου II, ο αριθμός των αιμοπεταλίων συνήθως μειώνεται κατά 40- 50%, εμφανίζεται περίπου 5-10 ημέρες από την έναρξη έκθεσης στην ηπαρίνη και είναι ανοσολογικής φύσεως (δημιουργούνται αντισώματα ενάντια στο σύμπλεγμα της ηπαρίνης και του PT4). Μπορεί να παρατηρηθεί θρόμβωση, τόσο της φλεβικής, όσο και της αρτηριακής κυκλοφορίας, με το 50% των ασθενών να αναπτύσσουν θρόμβους κάποιου είδους, συνήθως εντός 30 ημερών. Τόσο η κλασική, όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχει αποδειχτεί ότι προκαλούν HIT τύπου ΙΙ, αν και η συσχέτιση με τις χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες φαίνεται να είναι μικρότερη.

Το HIT ονομάζεται επίσης «σύνδρομο λευκού θρόμβου», επειδή σχηματίζονται χαρακτηριστικοί πλούσιοι σε αιμοπετάλια, λευκοί αρτηριακοί θρόμβοι. Αυτοί μπορεί να εκδηλωθούν ως μία δραματική κλινική εικόνα ισχαιμίας ενός ή περισσότερων άκρων και με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, εξαιτίας εγκεφαλικών ή μυοκαρδιακών εμφράκτων. Ωστόσο, η πλειονότητα των θρόμβων σχηματίζονται στο φλεβικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων. Διαπιστώνονται επίσης έντονες αλλεργικές αντιδράσεις που χαρακτηρίζονται από ναυτία, βήχα, πυρετό και ρίγος. Επίσης οι ασθενείς μπορεί να έχουν υπέρταση στην αρχή, παροδική αμνησία και έντονες διάρροιες (οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται μάλλον στην IgG και όχι στην IgE).

Η θεραπεία του περιλαμβάνει την απόλυτη αποφυγή της ηπαρίνης. Η εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με HIT περιλαμβάνει τη χρήση δαναπαροϊδικού νατρίου (Orgaran) ή αργατροβάνης (δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα). Επιπλέον, η φονταπαρινόξη (Arixtra) μπορεί να αποτελέσει μία επιπλέον εναλλακτική επιλογή. Μπορεί ακόμη να χρησιμοποιηθεί και ιρουδίνη.

3.  Αιμοκάθαρση χωρίς ηπαρίνη

Η αιμοκάθαρση χωρίς αντιπηκτικό ενδείκνυται σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας, σε οξείες αιμορραγίες, σε πρόσφατη κρανιο-εγκεφαλική κάκωση, σε προγραμματισμένη μείζονα χειρουργική επέμβαση, σε τραύματα, σε οξύ σύνδρομο HIT ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματική αντιπηκτική αγωγή για άλλους λόγους. Η διαδικασία περιλαμβάνει χορηγήσεις 100-200 ml διαλύματος NaCI 0,9% κάθε 30-60 min (αυτές οι εγχύσεις βοηθούν στο ξέπλυμα των τριχοειδών του φίλτρου από την ινική, την οποία προωθούν στη φλεβική παγίδα, ελαχιστοποιώντας έτσι την θρόμβωση). Αυτό πρέπει να συνδυάζεται με υψηλή παροχή αίματος στο φίλτρο δια της αντλίας (όταν η παροχή αίματος είναι χαμηλή, τα αιμοπετάλια μπορούν να συνδεθούν με το ινωδογόνο που προσκολλάται στο εξωσωματικό κύκλωμα οδηγώντας στη θρόμβωση). Σημειώνεται ότι τα 200 ml/ώρα καθ’ όλη τη διάρκεια της συνεδρίας είναι λιγότερο πιθανό να σχετίζονται με θρόμβωση του εξωσωματικού κυκλώματος, σε σύγκριση με τα 100 ml/30 min. Ακόμη σε ορισμένες μονάδες το φίλτρο και οι γραμμές ηπαρινίζονται με 2.000-5.000 IU κλασικής ηπαρίνης και στη συνέχεια ξεπλένονται με 1 L NaCI 0,9% (μόλις αρχίσει η συνεδρία, η παροχή αίματος στο φίλτρο αυξάνει γρήγορα σε επίπεδα >300 ml/min και διατηρείται στα επίπεδα αυτά σ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας).

Αυτή η μορφή αντιπηξίας είναι πολύ απαιτητική και η προσπάθεια είναι συνήθως μερικώς αποτελεσματική. Μερική θρόμβωση εξακολουθεί να

διαπιστώνεται στο 20% των περιπτώσεων, ενώ πλήρης θρόμβωση γραμμών και φίλτρου, διαπιστώνεται στο 7% των συνεδριών χωρίς ηπαρίνη. Η χρήση κεντρικού φλεβικού καθετήρα, η υπόταση ή η ταυτόχρονη μετάγγιση αίματος ευθύνονται για συχνότερα επεισόδια θρόμβωσης του φίλτρου και των γραμμών. Όταν χρησιμοποιείται φλεβικός καθετήρας, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος απόφραξής του. Η αιμοκάθαρση «χωρίς ηπαρίνη» μπορεί ωστόσο να είναι λιγότερο αποτελεσματική (μικρότερη παρεχόμενη κάθαρση).

4.  Περιοχικός ηπαρινισμός στην αιμοκάθαρση

Ο στόχος της περιφερικής αντιπηκτικής αγωγής είναι να περιορίσει το αντιπηκτικό αποτέλεσμα στο κύκλωμα αιμοκάθαρσης και να αποτρέψει την συστηματική αντιπηξία, λ.χ. σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Κλασική ηπαρίνη/πρωταμίνη Η χρήση του συνδυασμού κλασικής ηπαρίνης/πρωταμίνης ήταν πρωτότυπη περιφερική αντιπηκτική αγωγή. Η κλασική ηπαρίνη χορηγείται στην αρτηριακή γραμμή και η πρωταμίνη στη φλεβική. Η πρωταμίνη πρέπει να χορηγείται βραδέως, διότι μπορεί να προκαλέσει δύσπνοια, βραδυκαρδία και υπόταση όταν χορηγείται γρήγορα. Η πρωταμίνη είναι μία βασική πρωτεΐνη που δεσμεύει την ηπαρίνη, σχηματίζοντας μία σταθερή ένωση και εξουδετερώνει με τον τρόπο αυτό την αντιπηκτική της δράση. Η πλήρης εξουδετέρωση της ηπαρίνης μπορεί να επιτευχθεί με δόση 1 mg πρωταμίνης/100- 140 μονάδες κλασικής ηπαρίνης, όμως η πρωταμίνη έχει μικρότερο χρόνο ημιζωής από την ηπαρίνη, οπότε μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας 2-4 ώρες μετά την αιμοκάθαρση. Οι περισσότεροι συμφωνούν ότι η διαδικασία μπορεί να είναι τεχνικά προκλητική και δεν έχει σημαντικό πλεονέκτημα έναντι των θεραπειών ηπαρίνης «χαμηλής δόσης». Οι αντιδράσεις στην πρωταμίνη δεν είναι σπάνιες και μπορεί να είναι σοβαρές. Καθώς όλες οι μορφές ηπαρίνης αντενδείκνυνται απολύτως στο HIT τύπου II, αυτή η μορφή περιφερικής αντιπηξίας δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σ’ αυτό το σύνδρομο. Τελικά η μέθοδος αυτή αντιπηξίας εγκαταλείφθηκε σε μεγάλο βαθμό υπέρ άλλων μεθόδων, όπως η χρήση ηπαρίνης χαμηλής δόσης ή η αιμοκάθαρση χωρίς ηπαρίνη.

Κιτρικά για περιφερικό ηπαρινισμό Το κιτρικό δεσμεύει το ιονισμένο ασβέστιο και για το λόγο αυτό είναι ισχυρός αναστολέας της πήξης. Τα τοπικά σχήματα κιτρικών χρησιμοποιούν γενικά ισοωσμωτικό κιτρικό τρινάτριο ή υπέρτονο κιτρικό τρινάτριο στην αρτηριακή γραμμή του κυκλώματος αιμοκάθαρσης (στόχος είναι η αύξηση του ACT κατά 25-75% πριν την είσοδο του αίματος στο φίλτρο). Αυτή η μεθοδολογία αποφεύγει τη χρήση ηπαρίνης και περιορίζει την αντιπηκτική δράση στο κύκλωμα της αιμοκάθαρσης.

Το σύμπλοκο κιτρικού-ασβεστίου αφαιρείται εν μέρει από το φίλτρο. Η διαδικασία μπορεί να απαιτεί τη χρήση ασβεστίου και διάλυμα κάθαρσης χωρίς μαγνήσιο. Συστήνεται επίσης διάλυμα κάθαρσης με χαμηλά διττανθρακικά (HCO3-=25-30 mEq/L) για τη μείωση του κινδύνου αλκάλωσης, καθώς το κιτρικό μεταβολίζεται σε διττανθρακικό. Για να εξουδετερωθεί η επίδραση του κιτρικού, χορηγείται διάλυμα χλωριούχου ασβεστίου στη φλεβική γραμμή (επιστροφή αίματος), με ρυθμό τέτοιο ώστε να διορθώνονται τα επίπεδα του ιονισμένου ασβεστίου στα φυσιολογικά (στα χαμηλά επίπεδα του ασβεστίου αποδίδονται οι βασικές παρενέργειες της μεθόδου αυτής αντιπηξίας). Το ασβέστιο του πλάσματος πρέπει να προσδιορίζεται συχνά, λ.χ. ανά ώρα, με άμεση λήψη των αποτελεσμάτων.

Η διαδικασία μπορεί να είναι περίπλοκη και υψηλού κινδύνου (και επειδή η τεχνική είναι πολύπλοκη δεν είναι κατάλληλη για χρήση ρουτίνας ή πρέπει να περιορίζεται για τις μονάδες εντατικής θεραπείας). Υπάρχει ανάγκη δύο αντλιών έγχυσης και προσδιορισμός του ασβεστίου. Τα υψηλά ή χαμηλά επίπεδα του ασβεστίου στον ασθενή ενδέχεται να σχετίζονται με σοβαρές οξείες επιπλοκές. Το υπερτονικό κιτρικό μπορεί να προκαλέσει υπερνατριαιμία. Παρ’ όλα αυτά, η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί με μεγάλη επιτυχία από ορισμένους, με λίγες αιμορραγικές επιπλοκές και βελτιωμένη βιοσυμβατότητα, με μειωμένη ενεργοποίηση των κοκκιοκυττάρων και λιγότερη εναπόθεση συστατικών του αίματος στις γραμμές ή στο φίλτρο.

Περιοχική αντιπηξία με προστακυκλίνη Αυτή η μορφή περιφερικής αντιπηξίας χρησιμοποιεί την προστακυκλίνη ως αναστολέα συνάθροισης των αιμοπεταλίων. Έχει πολύ μικρό χρόνο ημιζωής (3-5 min) και χορηγείται στην αρτηριακή γραμμή. Είναι σημαντικό ότι η προστακυκλίνη προσροφάται από τις μεμβράνες πολυακρυλονιτρίλης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας αυτής μπορεί να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, έξαψη του προσώπου και υπόταση. Η χρήση προστακυκλίνης έχει περιοριστεί λόγω αγγειοδιασταλτικών επιδράσεων (υπόταση, έξαψη και κεφαλαλγία), των γαστρεντερικών διαταραχών και του υψηλού κόστους.

5.    Άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (παράγοντας ΙΙ) και αναστολείς του παράγοντα Xa

Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης εμποδίζουν την παραγωγή θρομβίνης, συνδεόμενοι στη δραστική θέση του μορίου της θρομβίνης, εμποδίζοντας έτσι την μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου στο αδιάλυτο ινώδες.

5.1.  Ιρουδίνη

Η ιρουδίνη αρχικά διαπιστώθηκε στο σάλιο της βδέλλας. Δεσμεύει τη θρομβίνη σταθερά στη δραστική θέση της και στη θέση σύνδεσης του ινώδους (είναι ισχυρός άμεσος αναστολέας της θρομβίνης). Η ιρουδίνη και τα συγγενή της είναι πολυπεπτίδια μοριακού βάρους 7 kDa. Έχει παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και νεφρική αποβολή, οπότε ο χρόνος ημιζωής της σε νεφρική δυσλειτουργία υπερβαίνει τις 35 ώρες (μετά από μία εφάπαξ δόση φόρτισης, ο ασθενής μπορεί να έχει αντιπηξία για πάνω από μία εβδομάδα). Μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η ιρουδίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτικό για την αιμοκάθαρση. Η δόση εφόδου είναι 0,1 mg/kgΣΒ bolus. Δεν έχει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με την κλασική ηπαρίνη ή τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (χρησιμοποιείται σε ασθενείς με HIT). Ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση του αντιπηκτικού αποτελέσματος της ιρουδίνης, αλλά η σχέση δεν είναι απαραίτητα γραμμική. Δεν υπάρχει αντίδοτο για την ιρουδίνη, αλλά απομακρύνεται σε κάποιο βαθμό με την αιμοδιήθηση ή την πλασμαφαίρεση, όχι όμως με αιμοκάθαρση. Η παρακολούθηση της θεραπείας πραγματοποιείται συχνά με μέτρηση του aPTT (στόχος 1,5-2,5 του φυσιολογικού).

5.2.  Αργατροβάνη (argatroban)

Η αργατροβάνη είναι ένα συνθετικό παράγωγο της L-αργινίνης. Δρα ως άμεσος αναστολέας της θρομβίνης (έχει προταθεί ως ένα ασφαλές και αποτελεσματικό αντιπηκτικό για ασθενείς με HIT). Η δόση εφόδου είναι 250 μg/kgΣΒ και η δόση συντήρησης 1,7-3,3 μg/kgΣΒxmin συνεδρίας (σε φυσιολογική ηπατική λειτουργία) Ο χρόνος ημιζωής είναι μικρός (40-60 min), ο οποίος δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία (αν και καθαίρεται από το ήπαρ, πρόσφατα διαπιστώθηκε ότι απαιτείται μείωση της δόσης σε ΧΝΝ). Η ηπατική κάθαρση σημαίνει παρατεταμένη διάρκεια δράσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (η δοσολογία συντήρησης σε ηπατική ανεπάρκεια πρέπει να μειώνεται στα 0,5 μg/kgΣΒ/min χορηγούμενη δια συνεχούς εγχύσεως και πρέπει να γίνεται έλεγχος της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου με παρακολούθηση του aPTT, ο οποίος πρέπει να είναι 1,5-3 φορές του φυσιολογικού). Το αντιπηκτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρακολουθείται και με τον χρόνο πήξης της Ecarin. Μελέτη σε 47 ασθενείς έδειξε ότι είναι αποτελεσματική, τόσο στην αιμοκάθαρση, όσο και σε συνεχείς τεχνικές κάθαρσης. Δεν υπάρχει διαθέσιμο αντίδοτο.

5.3.  Μπιβαλιρουδίνη (Angiox)

Η μπιβαλιρουδίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της ιρουδίνης 20 αμινοξέων. Ο πρωταρχικός τρόπος απομάκρυνσής του είναι μέσω ενδοκυτταρικής υδρόλυσης (ενζυμικός) και μερικώς (20%) με νεφρική απέκκριση. Παρόμοια με την λεπιρουδίνη, ο χρόνος ημιζωής της μπιβαλιρουδίνης παρατείνεται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Σε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημιζωής είναι 25 min και παρατείνεται σε 3,5 ώρες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (απομακρύνεται και δια του φίλτρου). Αν και πολλά υποσχόμενα ως εναλλακτικό αντιπηκτικό για τη θεραπεία του HIT, υπάρχουν λίγα δημοσιευμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση.

6.  Ηπαρινοειδή

6.1.  Δαναπαροϊδικό νάτριο (Orgaran)

Είναι φάρμακο επιλογής για το HIT τύπου ΙI. Το δαναπαροϊδικό νάτριο εξάγεται από τον βλεννογόνο του εντέρου του χοίρου και είναι ένα ηπαρινοειδές μοριακού βάρους 5,5 kDa. Αποτελείται από 83% θειική επαράνη, 12% θειική δερματάνη και 4% θειική χονδροϊτίνη. Συνδέεται με την αντιθρομβίνη (συμπαράγοντας ηπαρίνης-I) και τον συμπαράγοντα της ηπαρίνης-II και έχει ορισμένους ενδοθηλιακούς μηχανισμούς, αλλά ελάχιστη επίδραση στα αιμοπετάλια και μικρή συγγένεια με τον PF4. Είναι επιπελκτικότερο για τον παράγοντα Xa, τον οποίο αναστέλλει, σε σύγκριση με τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους. Έχει πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής (περίπου 25 ώρες σε φυσιολογικά επίπεδα νεφρικής λειτουργίας) και ακόμη μεγαλύτερο σε χρόνια νεφρική νόσο (λ.χ. 30 ώρες). Η δόση της για μία συνεδρία αιμοκάθαρσης είναι bolus 2.500 IU (για άτομα βάρους <55 kg και 3.700 IU για άτομα >55 kg) στην έναρξη. Το φίλτρο μπορεί να ηπαρινιστεί με 770 IU. Δεν υπάρχει αντίδοτο (η πρωταμίνη μερικώς μπλοκάρει τη δράση της), ενώ η πλασμαφαίρεση μπορεί να εφαρμοστεί σε υπερδοσολογία. Σε κλινικά σημαντική συσσώρευση θα πρέπει να προσδιορίζεται ο Xa πριν από οποιαδήποτε επεμβατική διαδικασία (στόχος τιμές από 0,5-0,8 IU/ml). Το δαναπαροϊδικό νάτριο αποσύρθηκε από τις αγορές των ΗΠΑ και του Ην. Βασιλείου γύρω στο 2006, αλλά εξακολουθεί να είναι διαθέσιμη στον Καναδά, την Ιαπωνία και την Ευρώπη.

6.2.  Φονταπαρινόξη (Arixtra)

Η φονταπαρινόξη είναι ένας συνθετικός πεντασακχαρίτης, μοριακού βάρους 1,7 kDa, αντίγραφο ενός ενζυμικά διαχωρισμένου προϊόντος της ηπαρίνης και ένας πολύ εκλεκτικός, έμμεσος ανταγωνιστής του παράγοντα Xa. Έχει μεγάλη συγγένεια με την αντιθρομβίνη-III, αλλά δεν έχει συγγένεια για τη θρομβίνη ή τον PF4. Η φονταπαρινόξη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως και η δράση της εκτιμάται με τον προσδιορισμό του αντι-Xa. Έχει παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και μπορεί να χορηγηθεί ημέρα παρά ημέρα (o χρόνος ημιζωής είναι μεγαλύτερος απ’ ό,τι εκείνος των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους και παρατείνεται ακόμη περισσότερο σε νεφρική ανεπάρκεια). Καθώς η φονταπαρινόξη καθαίρεται νεφρικά, μπορεί να συσσωρευτεί σε νεφρική ανεπάρκεια (αν και για το λόγο αυτό αντενδείκνυται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αποτελεί ωστόσο το φάρμακο για HIT τύπου ΙΙ, αν και δεν έχει λάβει τέτοια ένδειξη). Απομακρύνεται σε κάποιο βαθμό με αιμοκάθαρση υψηλών ροών ή την αιμοδιήθηση. Χρησιμοποιείται στην αιμοκάθαρση ασθενών με HIT σε δόση 0,05 mg/kgΣΒ ή 2,5 mg (κυκλοφορεί στην Ελλάδα σε φιαλίδιο 2,5 mg/0,5 ml).

7.     Αντιπηκτική αγωγή από το στόμα σε ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση

Στο στάδιο 5 της ΧΝΝ (ασθενείς υπό αιμοκάθαρση), η απόφαση σχετικά με την από του στόματος αντιπηκτική (ή όχι) αγωγή θα πρέπει να λαμβάνεται ξεχωριστά για κάθε ασθενή. Οι εναλλακτικές λύσεις για την από του στόματος αντιπηκτική αγωγή που θα μπορούσαν να συζητηθούν περιλαμβάνουν τη μη χρήση αντιπηκτικών εκτός των ημερών θεραπείας με αιμοκάθαρση, ημερήσια υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους με παρακολούθηση της δράσης του αντι-Xa παράγοντα ή με αναστολείς της συνάθροισης των αιμοπεταλίων (αντιαιμοπεταλιακά).

Αντιθρομβωτικοί λοιπόν παράγοντες, όπως από του στόματος αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά χρησιμοποιούνται ευρέως σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων, όπως τα εγκεφαλικά επεισόδια στην κολπική μαρμαρυγή, καθώς και για τη δευτερογενή πρόληψη του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με κολπική μαρμαρυγή έχουν κίνδυνο 30% θρομβοεμβολικών επεισοδίων ανά έτος. Είναι μία ολοένα αυξανόμενη νόσος μεταξύ των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, ιδιαίτερα των ηλικιωμένων και είναι 10- 20 φορές συχνότερη απ’ ό,τι στο γενικό πληθυσμό ατόμων ηλικίας άνω των 60 ετών. Επιπλέον, η κολπική μαρμαρυγή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων κλινικών εκδηλώσεων σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Δεν υπάρχει ακόμη και σήμερα ομοφωνία σχετικά με τη χρήση των από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή υπό αιμοκάθαρση. Παρόμοια, ο κίνδυνος θρόμβωσης ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων υπερτερεί του κινδύνου συνδρόμου αιμορραγίας.

Σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, η διαλείπουσα χορήγηση αντιπηκτικού από το στόμα μπορεί να γεφυρωθεί με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους. Μία δόση που οδηγεί σε υψηλό επίπεδο αντι-Xa (0,2-0,6 IU/ml) φαίνεται να είναι επαρκής και ισοδυναμεί με ένα INR 2,5-3,5.

7.1.      Ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη ή δικουμαρόλη-Warfarin, ασενοκουμαρόλη-Sintrom)

Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, όπως η βαρφαρίνη, απομακρύνονται κυρίως διαμέσου του ήπατος και χρησιμοποιούνται συνήθως ως μακροχρόνια αντιπηκτική θεραπεία. Η δόση της βέβαια πρέπει να είναι 15-20% μικρότερη σε σχέση με εκείνη που χορηγείται σε φυσιολογική νεφρική λειτουργία (έχει ηπατικό μεταβολισμό και ο χρόνος ημιζωής της είναι 18-72 ώρες). Παρ’ όλα αυτά, η θεραπεία με κουμαρινικά σκευάσματα σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση είναι εξαιρετικά δύσκολη. Το θεραπευτικό παράθυρο είναι πολύ περιορισμένο, οι συγκεντρώσεις του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου κυμαίνονται ανάλογα με τις αλλαγές της κατάστασης του όγκου και την ποσότητα του δεσμευμένου κλάσματος με την λευκωματίνη (η μεγαλύτερη ποσότητα είναι δεσμευμένη, γι’ αυτό και δεν απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση), η οποία συνήθως μειώνεται ως αποτέλεσμα της υποθρεψίας ή της καχεξίας.

Πολλοί παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την έναρξη της θεραπείας με βαρφαρίνη, όπως η ηλικία (βραδύτερος ηπατικός μεταβολισμός), η λειτουργία των οργάνων (ήπαρ, νεφροί), οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, ο κίνδυνος θρόμβωσης ή αιμορραγίας. Ορισμένες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (ειδικά τα αντιαιμοπεταλιακά), η καρδιακή ανεπάρκεια ή λοιμώξεις που οδηγούν σε μείωση της δόσης, μπορεί να είναι συχνότερες στο τελικό στάδιο ΧΝΝ. Για τις αιμορραγίες επίσης ευθύνονται οι συχνές πτώσεις των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών, τα συχνά κατάγματα, αλλά και η χρήση ηπαρίνης κατά τη συνεδρία της αιμοκάθαρσης.

Η θεραπεία προσαρμόζεται προσδιορίζοντας το INR (πρέπει να ισούται με 2-3, αλλά μπορεί να είναι και υψηλότερο λ.χ. σε παρουσία μηχανικής βαλβίδας). Σε καταστάσεις όπου ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας είναι πολύ μεγάλος, είναι ίσως καλύτερο το INR να είναι χαμηλότερο, αλλά πρέπει να σταθμίζονται οι συνέπειες ενός θρομβωτικού συμβάματος. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτή την προσέγγιση.

Γενικά, η από του στόματος αντιπηκτική αγωγή είναι μία κακή επιλογή για ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ. Υπάρχουν όμως πολλά δεδομένα που δείχνουν ότι η βαρφαρίνη μπορεί να ενισχύσει την διαδικασία της αγγειακής επασβέστωσης (η κασλιφύλαξη είναι μία σπάνια, αλλά απειλητική για τη ζωή συστηματική διαταραχή ασθενών υπό αιμοκάθαρση.). Γι’ αυτό και η χρήση της πρέπει να προορίζεται στους ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ που έχουν κάποια συγκεκριμένη υπερπηκτική κατάσταση ή για εκείνους με άλλες ενδείξεις για συνεχή αντιπηκτική αγωγή, όπως μία μηχανική καρδιακή βαλβίδα. Μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη κοόρτης σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση με κολπική μαρμαρυγή, έδειξε πράγματι αυξημένο κίνδυνο για νέο εγκεφαλικό επεισόδιο σε ασθενείς που λάμβαναν βαρφαρίνη. Αυτά τα δεδομένα φαίνεται να είναι σύμφωνα με ορισμένες από τις πιο πρόσφατες μελέτες που αναγνωρίζουν την προχωρημένη ΧΝΝ (τελικού σταδίου) ως παράγοντα κινδύνου για συχνές αιμορραγίες κατά τη χρήση της αντιπηκτικής αγωγής από το στόμα. Συγκεκριμένα, η υπέρταση, η νεφρική ανεπάρκεια/η ηπατική ανεπάρκεια, το εγκεφαλικό επεισόδιο, το ιστορικό αιμορραγίας, η μεγάλη ηλικία (>65 ετών), η παράλληλη χρήση ναρκωτικών/αλκοόλ σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, σε μεταμοσχευμένους, σε ασθενείς τελικού σταδίου ΧΝΝ και σε άτομα με κρεατινίνη ορού >2,6 mg/dl όταν λαμβάνουν από το στόμα αντιπηκτική αγωγή για κολπική μαρμαρυγή.

Ωστόσο σε μετα-ανάλυση (n=56.146 ασθενών υπό αιμοκάθαρση με κολπική μαρμαρυγή), διαπιστώθηκε ότι οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν μειώνουν τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο και οι αιμορραγικές επιπλοκές αυξάνονται από τη χρήση τους κατά 20% (οφείλεται στη συνύπαρξη διαταραχής της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων και του πηκτικού μηχανισμού λόγω της ΧΝΝ). Ακόμη οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ έχουν αρκετά και σημαντικά μειονεκτήματα, όπως το στενό θεραπευτικό παράθυρο, η ανάγκη για συχνή παρακολούθηση του INR και πολλές αλληλεπιδράσεις με τροφές και φάρμακα.

Αντιαιμοπεταλιακά Μία μελέτη διαπίστωσε ότι η κλοπιδογρέλη (Iscover) είχε μέτρια, αλλά στατιστικά σημαντική επίδραση στη μείωση της συχνότητας θρόμβωσης της φίστουλα σε 6 εβδομάδες μετά τη δημιουργία της. Μία άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη εξέτασε την επίδραση της διπυριδαμόλης (Persantin) μαζί με ασπιρίνη που δίνεται δύο φορές την ημέρα στη διατήρηση της βατότητας ενός νεο-τοποθετηθέντος αρτηριοφλεβικού μοσχεύματος. Σ’ αυτή, η ομάδα θεραπείας έδειξε μία μέτρια, αλλά σημαντική αύξηση της συχνότητας διατήρησης της βατότητας του μοσχεύματος σε 1 έτος.

Τα επεισόδια αιμορραγίας υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ήταν συχνότερα σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, σε σύγκριση με μη αιμοκαθαιρόμενους, ειδικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Σε μία συστηματική ανασκόπηση των ποσοστών αιμορραγίας που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση των αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, ο κίνδυνος αιμορραγίας φάνηκε να αυξάνεται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ή μόνο με ασπιρίνη, αλλά όχι σ’ εκείνους που λάμβαναν ένα μόνο αντιαιμοπεταλιακό. Συμπερασματικά, τα ευρήματα αυτά εγείρουν ανησυχίες σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους από την από του στόματος αντιπηκτική και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση και οι κλινικοί γιατροί πρέπει να προσέχουν προτού συνταγογραφήσουν τέτοια φάρμακα.

7.2.  Μη κουμαρινικά από του στόματος αντιπηκτικά

Νταμπιγκατράνη (Pradaxa) Είναι ένας άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, που αποβάλλεται κυρίως (80%) από τους νεφρούς (είναι απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας, όσο η νεφρική λειτουργία μειώνεται). Έχει ίδια ή και καλύτερη θρομβοεμβολική προστασία από την βαρφαρίνη και λιγότερα ή ίδια περιστατικά αιμορραγίας σε σύγκριση με την βαρφαρίνη, ανάλογα με τη δοσολογία που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με GFR>30 ml/min.

Δεν συστήνεται για ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου και η χρήση του σε μία μελέτη έδειξε να είναι ακόμη πιο επισφαλής από την βαρφαρίνη, με σημαντικά ανεπιθύμητα αιμορραγικά συμβάματα. Λόγω των αυξημένων κινδύνων αιμορραγίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (GFR=15-30 ml/min), η δόση του πρέπει να μειώνεται στα 75 mg δύο φορές την ημέρα, χωρίς να έχει λάβει ακόμη έγκριση από τον FDA για χρήση σε ασθενείς με τελικό στάδιο ΧΝΝ. Σημειώνεται ότι το Pradaxa είναι το αντιπηκτικό που συνδέεται λιγότερο (60%) από κάθε άλλο αντίστοιχο φάρμακο με τα λευκώματα και για το λόγο αυτό απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση, γεγονός που αυξάνει τη συχνότητα των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων στους ασθενείς αυτούς (ή αυξάνει τα αιμορραγικά επεισόδια σ’ όσους παραλείπουν συνεδρίες κάθαρσης).

Ριβαριξαμπάνη (Xarelto) Το Xarelto είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος ανταγωνιστής του παράγοντα Xa, που λειτουργεί ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη. Απομακρύνεται μερικώς από τους νεφρούς και συστήνεται μείωση της δοσολογίας με βάση την κάθαρση κρεατινίνης. Το Xarelto συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τα λευκώματα και δεν απομακρύνεται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.

Υπάρχουν ορισμένες ιδιότητες του φαρμάκου που το καθιστούν ως το πλέον ελκυστικό από του στόματος αντιπηκτικό, για χρήση σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση σε σύγκριση με το Pradaxa. Εκτός από το πλεονέκτημα της καθημερινής αφ’ άπαξ χορήγησής του (έναντι του Pradaxa που δίδεται 2 φορές την ημέρα), η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική του είναι επίσης πιο ευνοϊκά για χρήση σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Περίπου το ένα τρίτο του Xarelto αποβάλλεται από τους νεφρούς, ενώ το υπόλοιπο μεταβολίζεται από το ήπαρ. Απομακρύνεται ελάχιστα με την αιμοκάθαρση. Ενώ δεν υπάρχουν σήμερα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Xarelto και της βαρφαρίνης σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, μικρές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες έδειξαν ότι μειωμένες δόσεις (10 mg) σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, απέδωσαν παρόμοια επίπεδα του φαρμάκου, σε σύγκριση με τη δόση των 20 mg σε υγιή άτομα και δόση 15 mg σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή σοβαρού βαθμού ΧΝΝ. Αυτό οδήγησε τον FDA να εγκρίνει τη χορήγηση σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, σε δόση των 15 mg (κυκλοφορούν δισκία των 2,5, των 10 και των 15 mg). Μία μελέτη παρατήρησης έδειξε ότι οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση που έλαβαν Xarelto είχαν 38% μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία (ίσως επειδή το ένα τρίτο των ασθενών που μελετήθηκαν με το Xarelto έλαβε δόση 20 mg) και 58% αυξημένο κίνδυνο θανατηφόρου αιμορραγίας σε σύγκριση με την βαρφαρίνη, αν και ο κίνδυνος αιμορραγίας για το Pradaxa ήταν ακόμη υψηλότερος (48%).

Απιξαμπάνη (Eliquis) Η απιξαμπάνη είναι ένας από του στόματος ανταγωνιστής του παράγοντα Xa, ο οποίος χορηγείται συνήθως δύο φορές την ημέρα. Ασθενείς που έχουν κρεατινίνη ορού ≥1,5 mg/dl, ηλικίας >80 ετών ή βάρος <60 kg θα πρέπει να μειώνουν τη δόση. Οι Siontis και συν. σε μία ανάλυση με

>25.000 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς και κολπική μαρμαρυγή, με βάση την πρόγνωση, διαπίστωσαν ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ της απιξαμπάνης και της βαρφαρίνης στον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής Ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας ωστόσο ήταν 28% μικρότερος με την απιξαμπάνη.

Σε σύγκριση με τα άλλα από του στόματος μη κουμαρινικά αντιπηκτικά, το Eliquis εξαρτάται λιγότερο απ’ όλα από τη νεφρική λειτουργία για την κάθαρσή του, αφού μόνο το 25% του φαρμάκου αποβάλλεται από τους νεφρούς. Επηρεάζεται επίσης ελάχιστα από την αιμοκάθαρση, καθώς μία συνεδρία 4 ωρών αφαιρεί μόνο το 6,7% του φαρμάκου. Υπο-αναλύσεις δύο μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών έδειξαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Eliquis σε ήπια έως σοβαρή ΧΝΝ (GFR έως 25 ml/min). Έτσι βάσει μελετών, ο FDA ενέκρινε τη χρήση του Eliquis σε δόσης 5 mg δύο φορές την ημέρα, σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, με τροποποίηση της δόσης στα 2,5 mg/24ωρο (κυκλοφορεί στην Ελλάδα σε δισκία των 2,5 mg), σε άτομα άνω των 80 ετών ή εάν το βάρος τους είναι <60 kg.

Εδοξαμπάνη (Lixiana) H εδοξαμπάνη εγκρίθηκε πρόσφατα στις ΗΠΑ για την πρόληψη των εγκεφαλικών επεισοδίων στην κολπική μαρμαρυγή και τη φλεβική θρόμβωση (είναι ο τελευταίος παράγοντας της ομάδας αυτής που τέθηκε σε κυκλοφορία). Η εγκεκριμένη δόση είναι 60 mg μία φορά την ημέρα με μείωση σε 30 mg εάν ο eGFR είναι 15-50 ml/min και πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι χαμηλότερος. Ωστόσο ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι μία μείωση της δόσης κατά 50% μπορεί να είναι κατάλληλη για ασθενείς με μέτρια-σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR=15-50 ml/min), με ημερήσια δόση 15 mg να είναι κατάλληλη για προφύλαξη από θρόμβωση, τόσο σε κολπική μαρμαρυγή, όσο και σε ορθοπεδικούς ασθενείς.

Σημείωση Οι αναλύσεις υποομάδων μελετών έδειξαν ότι ασθενείς με μέτρια ΧΝΝ (GFR=30-59 ml/min/1,73 m²) μπορούν να αντιμετωπιστούν τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικά και με ασφάλεια, χρησιμοποιώντας τα μη κουμαρινικά αντιπηκτικά από τους στόματος, όπως και οι ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των φαρμάκων αυτών για τους ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4 (eGFR=15-29 ml/min/1,73 m²) αποτελεί αντικείμενο μεγάλης αντιπαράθεσης, ωστόσο περιστασιακά συστήνεται η χρήση τους εάν ο eGFR είναι <30 ml/min/1,73 m² (λείπουν μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες).

Με αυτά τα δεδομένα, η ριβαροξαμπάνη, η απιξαμπάνη και η εντοξαμπάνη εγκρίθηκαν στην Ευρώπη για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15-30 ml/min σε προσαρμοσμένες δόσεις. Στις ΗΠΑ, η ριβαροξαμπάνη και η απιξαμπάνη έχουν αδειοδοτηθεί και για χρήση σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση. Αυτή η έγκριση χορηγήθηκε βάσει μικρών φαρμακοκινητικών μελετών. Οι τρέχουσες τυχαιοποιημένες μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη διερευνούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των από του στόματος μη κουμαρινικών αντιπηκτικών, σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ και κολπική μαρμαρυγή.

Συνοψίζοντας, σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων έως 3α-3β (eGFR>25-30 ml/min) και σε ασθενείς σταδίου ΧΝΝ 4 (eGFR>25-30 ml/min) είναι προτιμότερη η χρήση των από του στόματος μη κουμαρινικών αντιπηκτικών σε κολπική μαρμαρυγή. Η ριβαροξαμπάνη, η απιξαμπάνη και η εντοξαμπάνη φαίνονται ανώτερες από την νταμπιγκατράνη λόγω της μικρότερης συσσώρευσής τους σε ΧΝΝ. Σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 4 (GFR<25 ml/min) και για ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, που έχουν μικρό κίνδυνο συσσώρευσης και των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, με τον κίνδυνο της καλσιφύλαξης (επασβέστωση μικρών αγγείων), αποτελούν πιθανές εναλλακτικές λύσεις, όπου υπάρχει η ένδειξη για από του στόματος χορήγηση μη κουμαρινικών αντιπηκτικών.

7.3.  Χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες

Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία με ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους φαίνεται να είναι ανώτερη από την αντιπηκτική από του στόματος στην περιεγχειρητική προφύλαξη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης σε αντικατάσταση ισχίου ή γόνατος ή για την δευτερογενή πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου ασθενών με καρκίνο. Αυτό φαίνεται να μη σχετίζεται με την χορηγούμενη δόση, καθώς και οι υψηλές δόσεις (ενοξαπαρίνη 1,5 mg/kgΣΒ και δαλτεπαρίνη 150-200 IU/kgΣΒ), αλλά και χαμηλότερες δόσεις (ενοξαπαρίνη 2×30 mg/24ωρο) είναι πιο αποτελεσματικές από την βαρφαρίνη.

8.  Ειδικές περιπτώσεις και αντιπηκτική αγωγή

Κολπική μαρμαρυγή Η συχνότητα της κολπικής μαρμαρυγής σε άτομα άνω των 65 ετών είναι αυξημένη (3% στις ΗΠΑ), όμως σ’ αυτούς με ΧΝΝ τελικού σταδίου είναι ακόμη πιο συχνή (10-30%), με θνητότητα στους τελευταίους που φτάνει στο 30% (25% σε αυτούς χωρίς ΧΝΝ). Ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και τελικό στάδιο ΧΝΝ διατρέχουν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου από εκείνους που δεν έχουν ΧΝΝ τελικού σταδίου, που καθιστά την αποτελεσματική προστασία τους από εγκεφαλικό επεισόδιο πολύ υψηλή προτεραιότητα. Ωστόσο δεν πρέπει να λησμονείται και ο κίνδυνος των ανεπιθύμητων ενεργειών (θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια), συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών αιμορραγικών συμβαμάτων, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κουμαρινικά σκευάσματα, αλλά και με κλοπιδογρέλη ή σαλικυλικά, σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, τα οποία αυξάνονται σημαντικά. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες ασθενών με τελικό στάδιο ΧΝΝ και κολπική μαρμαρυγή έδειξαν ότι η βαρφαρίνη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική, μειώνοντας τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου περίπου κατά 66% και τη θνησιμότητα κατά περίπου 25%. Έτσι αυτά στους παρακάτω ασθενείς τελικού σταδίου ΧΝΝ υπό αιμοκάθαρση θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν:

  • μετά από την τοποθέτηση καρδιακής βαλβίδας,
  • σε αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο,
  • ως δευτερογενή πρόληψη σοβαρών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (λ.χ. για πνευμονική εμβολή) και
  • σε κολπική μαρμαρυγή με μεγάλο κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο.

Εάν όμως η αντιπηκτική αγωγή με βαρφαρίνη δεν είναι κατάλληλη επιλογή για τους ασθενείς αυτούς, ποιες είναι οι εναλλακτικές λύσεις; Μία ολοένα και πιο δημοφιλής προσέγγιση στις ΗΠΑ είναι η χρήση της απιξαμπάνης (Eliquis), αλλά τα στοιχεία γι’ αυτή την επιλογή δεν είναι ασφαλή. Ο FDA ενέκρινε το Eliquis για την ένδειξη αυτή με βάση περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα, αλλά τα πρόσφατα δεδομένα μετα-ανάλυσης, δεν παρέχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι είναι αποτελεσματικό ως αγωγή (αν και θεωρήθηκε ότι ίσως γι’ αυτό να ευθύνονταν η δόση των 2,5 mg αντί των 5 mgx2/24ωρο).

Πιθανά επίσης η χρήση ενός άμεσου αντιπηκτικού από του στόματος όπως η νταμπιγκαρτάνη, που απομακρύνεται με το φίλτρο και η ριβαροξαμπάνη (αλλά όχι του Eliquis) έχει αναφερθεί, τόσο σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, όσο και σε μελέτες παρατήρησης ασθενών με μειωμένο GFR και βρέθηκε να είναι επωφελέστερες, σε σύγκριση με την βαρφαρίνη (το Pradaxa δεν έχει ωστόσο λάβει έγκριση για χρήση σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου και κολπική μαρμαρυγή). Μία άλλη πιθανή θεραπευτική επιλογή είναι η χρήση ασπιρίνης ή ο συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης, αλλά η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία δεν έχει αποδειχτεί για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και τελικό στάδιο ΧΝΝ.

Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος σε ασθενείς με ΧΝΝ Η συχνότητα της πνευμονικής εμβολής στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς είναι αρκετές φορές μεγαλύτερη απ’ ότι στο γενικό πληθυσμό, γεγονός που οφείλεται ίσως στη μείωση των επιπέδων των αντιπηκτικών πρωτεϊνών C και S. Η ετήσια επίπτωση της πνευμονικής εμβολής σ’ αυτή την ομάδα ασθενών είναι περίπου 15/100.000, έναντι 25/100.000 των ασθενών του γενικού πληθυσμού. Έτσι σε τέτοιες περιπτώσεις αρχίζει η θεραπεία με κλασική ηπαρίνη, συνήθως σε νοσοκομειακή βάση και στη συνέχεια αλλάζει τις επόμενες ημέρες σε κουμαρινικό σκεύασμα, ενώ παρακολουθείται το INR, η οποία ως θεραπεία είναι γενικά αποδεκτή για όσους δεν έχουν νεφρική ανεπάρκεια.

Προφυλακτική χρήση για προστασία της αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης από θρόμβωση Αποτελέσματα μελετών και οι απόψεις ειδικών στο θέμα δεν επιτρέπουν μία γενική χρήση των αντιπηκτκών από το στόμα (κουμαρινικά) στους αιμοκαθαιρόμενους για προστασία της φίστουλα από θρόμβωση. Αυτό συμβαίνει επειδή δεν έχει τεκμηριωθεί ασφαλές εύρος INR για την ομάδα αυτή ασθενών, η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων είναι αμφίβολη και ο κίνδυνος επιπλοκών για τον ασθενή αυξημένος. Επιπλέον, υπάρχουν εναλλακτικές μέθοδοι που είναι το ίδιο αποτελεσματικές και όπως φαίνεται ασφαλέστερες (λ.χ. η χρήση ασπιρίνης). Τελικά η πρόληψη της θρόμβωσης της αγγειακής προσπέλασης με από του στόματος αντιπηκτικά, σύμφωνα με τις μελέτες και τις απόψεις των ειδικών, δεν είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική και μπορεί επιπλέον να είναι και πολύ επικίνδυνη.

9.  Αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνες σε νεφρική ανεπάρκεια

Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες έχουν εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα (>85%) μετά την υποδόρια χορήγησή τους, σε αντίθεση με την υποδόρια χορήγηση της κλασικής ηπαρίνης που έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (μόνο 15-40%), με μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται σε ασθενείς με επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, ανεξάρτητα από το αντιπηκτικό που χρησιμοποιείται. Οι αιτίες αιμορραγίας σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΧΝΝ είναι πολυπαραγοντικές και δεν είναι πλήρως κατανοητές. Μία μετα-ανάλυση των μελετών της ενοξαπαρίνης έδειξε σχετικό κίνδυνο σοβαρών αιμορραγικών συμβαμάτων σε ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ 2,25 φορές μεγαλύτερο, σε σύγκριση με ασθενείς με καλύτερη νεφρική λειτουργία.

Η δαλτεπαρίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε προφυλακτική δόση 5.000 IU/24ωρο υποδόρια, για τουλάχιστον 5 ημέρες χωρίς κλινικά σημεία συσσώρευσης όπως λ.χ. αιμορραγία. Οι Schrader και συν. έχουν δημοσιεύσει περίπτωση με αποτελεσματική και ασφαλή θεραπεία σ’ έναν ασθενή που είχε εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση. Έχει αποδειχτεί ότι είναι ένα ασφαλές αντιπηκτικό για προφύλαξη σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας για έως και 10 ημέρες.

Ενοξαπαρίνη Η ενοξαπαρίνη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Συστήνεται μείωση της δόσης, αλλά έχει αποδειχτεί ότι η υπερβολική μείωση αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Προτάθηκε μάλιστα μία αρχική δόση 1 mg/kgΣΒ, για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και ισχαιμικής βλάβης non ST-ανύψωσης, ακολουθούμενη από 1 mg/kgΣΒ/12ωρο για ασθενείς με GFR≥50 ml/min, 0,8 mg/kgΣΒ/12ωρο για ασθενείς με GFR=30-49 ml/min ή 0,66 mg/kgΣΒ/12ωρο για ασθενείς με GFR<30 ml/min, που αντιστοιχούν σε αρκετά καλές δόσεις για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Νανδροπαρίνη Περιορισμένα δεδομένα για τη νανδροπαρίνη έχουν δείξει συσσώρευση του φαρμάκου, ακόμη και σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (δεν επιτρέπεται η χρήση της σε GFR<30 ml/min).

Τινζαπαρίνη Η τινζαπαρίνη είναι γνωστό ότι έχει το μεγαλύτερο μοριακό βάρος όλων των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών και ως εκ τούτου είναι δομικά πλησιέστερη προς την κλασική ηπαρίνη.

Έχει χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια για έως και 10 ημέρες, σε δόση μιας ένεσης την ημέρα (175 IU/kgΣΒ/24ωρο υποδόρια), χωρίς συσσώρευση σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ΧΝΝ. Χρησιμοποιήθηκε επίσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 51,2±22,9 ml/min για έως και 30 ημέρες, με επεισόδια αιμορραγίας που εμφανίστηκαν μόνο σε ποσοστό 1,5%, που είναι συγκρίσιμα με τον κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ.

Τα διαθέσιμα λίγα δεδομένα έδειξαν ότι η τινζαπαρίνη δεν συσσωρεύεται σημαντικά σε σοβαρή ΧΝΝ. Θεωρείται ότι αυτό σχετίζεται με το μεγαλύτερο μέσο μοριακό βάρος της σε σύγκριση με τις άλλες χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες.

Σχόλιο Υπάρχουν περισσότερα κλινικά και φαρμακοκινητικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ενοξαπαρίνης σε σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια από οποιαδήποτε άλλη χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη. Ωστόσο, υπάρχουν αυξανόμενα δεδομένα σχετικά με την χρήση της δαλτεπαρίνης και της τινζαπαρίνης

σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, γεγονός που δείχνει ότι υπάρχει μικρότερη συσσώρευση των φαρμάκων αυτών. Και τα δύο φάρμακα μπορούν επομένως να είναι καλές εναλλακτικές λύσεις για ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Η αποφυγή των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους λόγω πιθανής συσσώρευσής τους αποτελεί μία επιλογή. Ωστόσο μία μελέτη έδειξε ότι ο κίνδυνος θανατηφόρου πνευμονικής εμβολής είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από τον κίνδυνο θανατηφόρου αιμορραγίας από τη χρήση αντιπηκτικών, σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια. Επιπλέον, η χρήση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους έχει σχετιστεί με σημαντικά μικρότερο ποσοστό θανατηφόρου πνευμονικής εμβολής, σε σύγκριση με την κλασική ηπαρίνη, ακόμη και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.

Αν και δεν υπάρχει συγκεκριμένο όριο κάθαρσης κρεατινίνης στο οποίο ο κίνδυνος συσσώρευσης των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών είναι κλινικά σημαντικός, μία κάθαρση περίπου 30 ml/min είναι μία λογική τιμή, όπου μπορεί να χρησιμοποιηθούν (το επίπεδο αυτό ενδέχεται να είναι χαμηλότερο για την τινζαπαρίνη).

Εάν επιλεγεί χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του Xa και τροποποίηση της δόσης αναλόγως. Δηλαδή οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, χωρίς τη δυνατότητα παρακολούθησης του Xa.

Τελικά σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30 ml/min) που έχουν την ανάγκη αντιπηκτικής αγωγής, προτείνεται η χρήση κλασικής ηπαρίνης αντί των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών. Εάν χρησιμοποιηθούν οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες, προτείνεται η χρήση του 50% της συνιστώμενης δόσης. Βέβαια μία μείωση της δόσης κατά 50% σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να είναι για την ενοξαπαρίνη χαμηλότερη της ενδεικνυόμενης, όπως έχει αποδειχτεί. Όμως και η υποδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε χειρότερη κλινική έκβαση.

Βιβλιογραφία

Belley-Cote EP, Eikelboom JW. Anticoagulation for stroke prevention in patients with atrial fibrillation and end-stage renal disease-First, do no harm. JAMA Network Open 2020; 3(4): e202237. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.2237.

Fischer K-G. Essentials of anticoagulation in hemodialysis. Hemodial Int 2007; 11: 178-189.

Heine GH, Brandenburg V, Schirmer SH. Oral anticoagulation in chronic kidney disease and atrial fibrillation-the use of non-vitamin K-dependent anticoagulants and vitamin K antagonists. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 287-294.

Hetzel GR, Sucker C. The heparins: all a nephrologist should know. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2036-2042.

Hu A, Niu J, Winkelmayer WC. Oral anticoagulation in patients with end-stage kidney disease on dialysis and atrial fibrillation. Semin Nephrol 2018; 38(6): 618-628. Lazrak HH, René E, Elftouh N, Leblanc M, Lafrance J-P. Safety of low-molecular- weight heparin compared to unfractionated heparin in hemodialysis: a systematic

review and meta-analysis. BMC Nephrology 2017; 18: 187.

Nigwekar SU, Thadhani R. Long-term anticoagulation for patients receiving dialysis tilting the benefit-to-risk ratio? Circulation 2018;138: 1530-1533.

Ross S. Anticoagulation in intermittent hemodialysis: Pathways, protocols, and pitfalls. Vet Clin Small Anim 2011; 41: 163-175.

Surani M, Chow JSF. Anticoagulation for haemodialysis. Nephrology 2010; 15: 386-392.

Wong SS-M, Lau W-Y, Chan P-K, Wan C-K, Cheng Y-L. Low-molecular weight heparin infusion as anticoagulation for haemodialysis. Clin Kidney J 2016; 9(4): 630- 635.