Εισαγωγή

Ο έλεγχος και η ρύθμιση γενικότερα της υπέρτασης είναι σημαντικός σε άτομα με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), καθώς συμβάλλει στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής βλάβης και μειώνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα.

Οι ασθενείς με ΧΝΝ και υπέρταση έχουν συχνά την ανάγκη συνδυασμού αντιυπερτασικών φαρμάκων για την επίτευξη του στόχου. Ακόμη, ορισμένες θεραπείες προσφέρουν εκτός από τη ρύθμιση της υπέρτασης και νεφροπροστασία ή καρδιοπροστασία και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την έναρξη της θεραπείας.

Η ΧΝΝ (GFR<60 ml/min/1,73 m² για ≥3 μήνες ή νεφρική βλάβη που συχνά εκδηλώνεται ως λευκωματουρία) επηρεάζει το 10-15% του πληθυσμού Παγκοσμίως και η συχνότητά της ολοένα αυξάνεται. Ως υπέρταση ορίζεται από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας και την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης (ESC/ESH) η αρτηριακή πίεση ≥140/80 mmHg και επηρεάζει περίπου το 30% του γενικού ενήλικου πληθυσμού και έως 90% αυτών με ΧΝΝ.

Η υπέρταση είναι τόσο αιτία, όσο και αποτέλεσμα της ΧΝΝ και συμβάλλει στην πρόοδο της τελευταίας. Καθώς ο eGFR μειώνεται, η συχνότητα και η βαρύτητα της υπέρτασης αυξάνονται. Επιπλέον, η υπέρταση και η ΧΝΝ είναι και οι δύο ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές νόσους. Όταν οι δύο καταστάσεις συνυπάρχουν, οι κίνδυνοι νοσηρότητας και θνητότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα αυξάνονται σημαντικά. Για όσους έχουν ΧΝΝ σταδίου 3 (eGFR=30=59 ml/min/1,73 m²) ή 4 (eGFR=15-29 ml/min/1,73 m²) ο κίνδυνος θανάτου λόγω καρδιαγγειακής νόσου είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο να φτάσει ο ασθενής σε ΧΝΝ τελικού σταδίου (eGFR<15 ml/min/1,73 m²). Είναι σημαντικό,

από θεραπευτικής απόψεως, η μείωση της αρτηριακής πίεσης να επιβραδύνει τη μείωση του eGFR, να καθυστερήσει την πρόοδο προς το τελικό στάδιο ΧΝΝ και να επιβραδύνει τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.

Παθογένεια της υπέρτασης σε ΧΝΝ

Υπάρχουν γνωστοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στην ανάπτυξη υπέρτασης στη ΧΝΝ. Έτσι η αύξηση του συμπαθητικού τόνου, που προκαλείται από σήματα που δημιουργούνται από τα προσαγωγά αρτηρίδια των νεφρώνων, οι οποίοι προοδευτικά χάνουν τη λειτουργία τους, συμβάλλει στην ανάπτυξη υπέρτασης στη ΧΝΝ. Καθώς ο eGFR μειώνεται υπάρχει μία υπερβολική επίδραση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το οποίο προάγει την κατακράτηση άλατος και ύδατος. Αυτό συνδυάζεται και με αυξημένη ευαισθησία στο αλάτι. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι χαρακτηριστική της προχωρημένης ΧΝΝ (eGFR<30 ml/min/1,73 m²) και η συσχέτισή της με την υπέρταση είναι γνωστή. Η αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία παρατηρείται επίσης σ’ όλο το φάσμα της ΧΝΝ και παίζει ρόλο στην ανάπτυξη της υπέρτασης, ενώ αποτελεί και ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα. Μόλις αναπτυχθεί η υπέρταση, ποικίλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου οξειδωτικού μεταβολισμού, με την συνακόλουθη σχετική νεφρική υποξία, μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω εξέλιξη της αρτηριακής υπέρτασης και της ΧΝΝ.

Σε υγιή άτομα υπάρχει μία νυχτερινή μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά ~10- 20%. Αυτό ελέγχεται από ποικίλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των ημερήσιων μεταβολών στην αυτόνομη λειτουργία, της αποβολής άλατος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Η απορρύθμιση των συστημάτων αυτών στη ΧΝΝ οδηγεί σε μη μείωση της πίεσης τη νύχτα (non- dippers) ή ακόμη και σε νυχτερινή αύξηση της αρτηριακής πίεσης, η οποία σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και καρδιαγγειακή θνησιμότητα και σε κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ.

Μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στη ΧΝΝ

Για να είναι σωστή η διαχείριση της υπέρτασης, είναι απαραίτητες ακριβείς μετρήσεις της. Στην πράξη, η θεραπεία της στηρίζεται συχνά σε καταγραφές της πίεσης στην κλινική ή στο ιατρείο. Αυτές μπορεί να είναι ανακριβείς λόγω έλλειψης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων, λόγω της ημερήσιας διακύμανσης της αρτηριακής πίεσης και εξαιτίας της υπέρτασης της λευκής μπλούζας. Έτσι, μετρήσεις τυχαίες της πίεσης μπορεί να μην καθορίζουν με ακρίβεια το πρόβλημα.

Η 24ωρη καταγραφή της πίεσης παρέχει μία ακριβέστερη απεικόνιση της πίεσης και επιτρέπει να γίνει αξιολόγηση της ημερήσιας διακύμανσής της. Η παρακολούθηση των καταγραφών της πίεσης στο σπίτι αποτελεί μία εναλλακτική στρατηγική, με μικρότερη επίπτωση των εξωγενών παραγόντων. Οι τρέχουσες οδηγίες της υπέρτασης υποστηρίζουν τη μέτρησή της εκτός ιατρείου για την επιβεβαίωση της διάγνωσής της και για την οριστικοποίηση της σωστής φαρμακευτικής αγωγής στην τελική αντιμετώπισή της.

Λευκωματουρία

Η λευκωματουρία αποτελεί σημαντικό δείκτη νεφρικής βλάβης και σχετίζεται σταδιακά και ανεξάρτητα με την εξέλιξη της ΧΝΝ και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Ο πιο πρακτικός τρόπος εκτίμησης της λευκωματουρίας είναι ο προσδιορισμός του λόγου λευκώματος/κρεατινίνη που λαμβάνεται από τυχαίο δείγμα ούρων. Ένας λόγος λευκωματίνης/κρεατινίνη είναι ακριβέστερος, όταν η λευκωματουρία είναι ελάχιστη, με τιμή ≥3 gr/gr να είναι αρκετή για τη διάγνωση της ΧΝΝ, ανεξάρτητα από τον eGFR. Ωστόσο, η συνολική ημερήσια ποσότητα λευκώματος στα ούρα μπορεί να προσδιοριστεί σε συλλογή ούρων 24ώρου, η οποία παραμένει η βασική μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού της λευκωματουρίας. Αρκετές μελέτες έδειξαν ισοδυναμία ή ανωτερότητα της εκτίμησης της λευκωματουρίας από τον λόγο λευκώματος/κρεατινίνη, σε σύγκριση με τον προσδιορισμό του λευκώματος στα ούρα 24ώρου.

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης μειώνει τη λευκωματουρία, γεγονός που επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ και μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Η εντονότερη μείωση της αρτηριακής πίεσης (στόχος συστολικής <120 mmHg) μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερη νεφροπροστασία σε άτομα με σημαντική λευκωματουρία (> 1 gr/24ωρο, λόγο λευκώματος/κρεατινίνη>100 gr/gr, λόγο λευκωματίνης/κρεατινίνη>70 gr/gr). Εκτός από τα αντιυπερτασικά αποτελέσματά τους, τα φάρμακα αυτά μπορούν και επηρεάζουν και τη λευκωματουρία. Συγκεκριμένα, ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης φαίνεται να προσφέρει ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της πίεσης και διαμέσου μείωσης της λευκωματουρίας. Γι’ αυτό τα φάρμακα αυτά θεωρούνται θεραπεία πρώτης επιλογής για όσους έχουν ΧΝΝ και λευκωματουρία.

Στόχοι μείωσης της αρτηριακής πίεσης

Οι κατευθυντήριες οδηγίες προσφέρουν στο γιατρό μία γρήγορη, τεκμηριωμένη γνώμη ειδικών, σχετικά με τη διαχείριση ορισμένων νόσων. Αυτές που διέπουν τη διαχείριση ασθενών με ΧΝΝ είναι σχετικά λίγες, σε σχέση με άλλες καταστάσεις παρόμοιας συχνότητας. Παρ’ όλα αυτά, οι οδηγίες που περιγράφουν τη βέλτιστη θεραπεία ασθενών με ΧΝΝ και υπέρταση είναι σημαντικές.

Στις οδηγίες του 2017, έγινε σύσταση σ’ όλους τους ενήλικες με υπέρταση και ΧΝΝ να λαμβάνουν θεραπεία με στόχο πιέσεις <130/80 mmHg, ανεξάρτητα από την λευκωματουρία. Το NICE και η Βρετανική Ένωση Νεφρολόγων προτείνουν έναν πιο συντηρητικό στόχο (<140/90 mmHg), υπό την προϋπόθεση ότι η λευκωματουρία θα είναι <1 gr/24ωρο. Επί παρουσίας μεγαλύτερου βαθμού λευκωματουρίας, ο στόχος αυτός μειώνεται στα <130/80 mmHg. Τα K/DIGO προτείνουν επίσης χαμηλότερο στόχο αρτηριακής πίεσης για όσους έχουν σημαντική λευκωματουρία. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ESC/ESH του 2018 προτείνουν μία συστολική πίεση στόχου <140 mmHg, ανεξάρτητα από τη λευκωματουρία. Για να γίνουν κατανοητές οι διαφορές μεταξύ αυτών των οδηγιών πρέπει να ληφθούν υπόψη τα στοιχεία που χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία τους.

Ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με στόχο τη νεφροπροστασία

Η μελέτη MDRD διαπίστωσε σε ασθενείς με λευκωματουρία >1 gr/24ωρο ότι ο εντατικός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης επιβραδύνει το ρυθμό μείωσης του eGFR, σε σύγκριση με τον τυπικό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε τέτοιο όφελος σ’ εκείνους που δεν είχαν λευκωματουρία, αποτελέσματα που επιβεβαίωσε και η μελέτη AASK (δηλαδή ότι μόνο όσοι είχαν λευκωματουρία >1 gr/24ωρο ωφελήθηκαν ως προς την εξέλιξη της ΧΝΝ). Και η μελέτη REIN-2 εξέτασε εάν ο εντατικός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης με την προσθήκη ενός ανταγωνιστή των διαύλων ασβεστίου (διυδροπυριδίνης), σ’ αυτούς που ήδη λάμβαναν α-ΜΕΑ ήταν ανώτερος από τη χρήση μόνο α-ΜΕΑ. Η μελέτη περιέλαβε άτομα με ΧΝΝ και λευκωματουρία >1 gr/24ωρο. Η προσθήκη της διυδροπυριδίνης μείωσε την αρτηριακή πίεση, ωστόσο, αυτό δεν μεταφράστηκε σε βελτίωση της νεφροπροστασίας.

Ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης για καρδιαγγειακή προστασία

Η μελέτη ACCORD εξέτασε την επίδραση της εντατικής (στόχος συστολικής<120 mmHg) έναντι της κλασικής (στόχος συστολικής <140 mmHg), ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης στα καρδιαγγειακά συμβάματα (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατος από καρδιαγγειακό επεισόδιο), σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού <1,5 mg/dl). Παρά τη σημαντική διαφορά στη ρύθμιση της

αρτηριακής πίεσης μεταξύ των δύο ομάδων, ο κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακό σύμβαμα δεν διέφερε σημαντικά. Υπήρχε ωστόσο μειωμένος κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου με τον εντατικό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.

Και η SPRINT που συνέκρινε έναν στόχο συστολικής αρτηριακής πίεσης <140 mmHg με έναν πιο εντατικό (αρτηριακή πίεση<120 mmHg), σε μη διαβητικούς ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, διαπίστωσε στατιστικά σημαντική μείωση των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου, των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, των εγκεφαλικών επεισοδίων, της καρδιακής ανεπάρκειας ή και του θανάτου από καρδιαγγειακά συμβάματα. Δηλαδή η μελέτη έδειξε ότι η εντατικότερη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης μειώνει τη θνητότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Μη φαρμακευτική θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης

Υπάρχουν διάφορες μη φαρμακευτικές θεραπείες για την υπέρταση στο πλαίσιο της ΧΝΝ. Μία μελέτη διαπίστωσε ότι, σ’ εκείνους που έχουν ήδη αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, η μείωση της πρόσληψης άλατος δια της τροφής (~3 gr/24ωρο), μείωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά ακόμη ~10 mmHg. Ένας περιορισμός του άλατος περίπου στα 6 gr/24ωρο, έδειξε επίσης μείωση της λευκωματουρίας περίπου κατά 25%, μία επίδραση που είναι απίθανο να εξηγηθεί μόνο από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Υπάρχουν ορισμένοι στους οποίους το νάτριο της δίαιτας έχει μικρή επίδραση στην αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, καθώς ο GFR μειώνεται, η ευαισθησία της αρτηριακής πίεσης στο φορτίο νατρίου της διαίτης αυξάνεται. Στην πράξη όμως, ο διαιτητικός περιορισμός του νατρίου μπορεί να είναι δύσκολο να επιτευχθεί.

Η απώλεια βάρους είναι αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και της λευκωματουρίας και μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ. Σε υπέρβαρους ασθενείς (δείκτης μάζας σώματος >27 kg/m²), με ΧΝΝ και λευκωματουρία (>1 gr/24ωρο), μία μέση απώλεια βάρους ~4%, μπορεί να μειώσει την λευκωματουρία κατά ~30%.

Φαρμακευτική θεραπεία

Παρά τα οφέλη των μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων στη ΧΝΝ, συνήθως απαιτούνται και αντιυπερτασικά φάρμακα. Εκτός από τις άμεσες επιπτώσεις στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ορισμένες αγωγές με φάρμακα παρέχουν επιπρόσθετη νεφροπροστατευτική ή καρδιοπροστατευτική επίδραση, η οποία μπορεί να είναι ανεξάρτητη από τις ωφέλειες της μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Συχνά απαιτείται συνδυασμός φαρμακευτικής αγωγής για την επίτευξη του στόχου αρτηριακής πίεσης και συνεπώς πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι της πολυφαρμακίας.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης Οι α-ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές των ΑΤ-1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-II έχουν καρδιοπροστατευτικές και νεφροπροστατευτικές ιδιότητες και επομένως έχουν ιδιαίτερη αξία για τους ασθενείς με ΧΝΝ. Ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης μπορεί να μειώσει τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά ~20 mmHg σε ασθενείς με υπέρταση και ΧΝΝ. Το αποτέλεσμα αυτό είναι παρόμοιο με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από τους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και τα διουρητικά.

Σε άτομα με ΧΝΝ χωρίς λευκωματουρία έχει αμφισβητηθεί πρόσφατα η καλύτερη νεφροπροστατευτική επίδραση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης. Μία συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι τα βελτιωμένα αποτελέσματα, όσο αφορά τους νεφρούς, που σχετίζονται με τον αποκλεισμό του συστήματος της ρενίνης, οφείλονται πιθανότατα στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και επομένως θα μπορούσαν να επιτευχθούν και από άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, εάν μπορούσαν να επιτύχουν την ίδια μείωση στην αρτηριακή πίεση. Κατά συνέπεια, αν και οι α-ΜΕΑ μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα πρώτης γραμμής σ’εκείνους με υπέρταση και ΧΝΝ χωρίς λευκωματουρία, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και τα θειαζιδικά διουρητικά θα έπρεπε επίσης να θεωρούνται εναλλακτικές επιλογές πρώτης γραμμής γι’ αυτούς τους ασθενείς.

Σε ποσοστό 50% των ασθενών, η χρόνια αναστολή με α-ΜΕΑ οδηγεί σε επανενεργοποίηση της αγγειοτενσίνης-II, με επακόλουθη άμβλυνση της αποτελεσματικότητας του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης. Συνδυασμός θεραπείας με α-ΜΕΑ και αναστολέα των διαύλων ασβεστίου δεν συστήνεται για άτομα με ΧΝΝ, διότι αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών, χωρίς κάποιο όφελος.

Πιθανά προβλήματα που σχετίζονται με τον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης περιλαμβάνουν την υπερκαλιαιμία και την ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης. Αύξηση της κρεατινίνης στον ορό παρατηρείται συχνά μετά την έναρξη του αποκλεισμού του άξονα, λόγω μείωσης της ενδοσπειραματικής πίεσης. Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν μία αύξηση της κρεατινίνης του ορού έως και 30% να γίνεται αποδεκτή μετά την έναρξη του αποκλεισμού του άξονα, καθώς αυτό είναι πιθανό να προσφέρει μακροπρόθεσμα νεφροπροστασία.

Υπάρχει προβληματισμός σχετικά με τη χρήση των αποκλειστών του άξονα σε άτομα με προχωρημένη ΧΝΝ (eGFR<30 ml/min/1,73 m²), καθώς αυτοί έχουν αποκλειστεί σε μεγάλο βαθμό από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες. Μία μελέτη παρατήρησης έδειξε σημαντική αύξηση του eGFR, όταν ο αποκλεισμός του άξονα διακόπηκε σε μία ομάδα ασθενών με προχωρημένη ΧΝΝ, γεγονός που σε ορισμένες περιπτώσεις παρέτεινε τον χρόνο έναρξης της θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Γι’ αυτό άρχισε μία Εθνική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη (STOPACEi), σε προχωρημένα στάδια ΧΝΝ. Μέχρι να είναι διαθέσιμα τα αποτελέσματά της, το ερώτημα εάν θα αρχίσει ή θα συνεχιστεί ο αποκλεισμός του άξονα σε άτομα με προχωρημένη ΧΝΝ παραμένει άγνωστο.

Διουρητικά Η υπερογκαιμία, συχνά υποκλινική, επηρεάζει έως και το 50% των ατόμων με ΧΝΝ και αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Η διουρητική θεραπεία μπορεί να μειώσει τον όγκο και έχει αποδειχτεί ότι βελτιώνει το δείκτη μάζας της αριστεράς κοιλίας και την αρτηριακή δυσκαμψία σε άτομα με ΧΝΝ. Έτσι, τα διουρητικά χρησιμοποιούνται συχνά ως μέρος της φαρμακευτικής αγωγής ασθενών με ΧΝΝ και προσφέρουν μαζί με την αντιυπερτασική και καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις. Σε μη λευκωματουρικούς ασθενείς με ΧΝΝ, η μονοθεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά (όπως η ινδαπαμίδη) μπορεί να έχει κάποιο ρόλο και θα πρέπει να θεωρείται πιθανότατα θεραπεία πρώτης επιλογής. Η θεραπεία με διουρητικό μπορεί επίσης να αντιστρέψει την απώλεια της φυσιολογικής νυχτερινής πτώσης της αρτηριακής πίεσης που περιγράφεται στη ΧΝΝ. Τα διουρητικά της αγκύλης (όπως η φουροσεμίδη) είναι πολύτιμα, αν και συχνά απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις σ’ εκείνους με χαμηλότερο eGFR, καθώς ο μηχανισμός δράσης τους βασίζεται πρώτα στη σπειραματική διήθηση. Ο συνδυασμός ενός διουρητικού της αγκύλης και ενός θειαζιδικού διουρητικού είναι ιδιαίτερα ισχυρός και πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για την αποφυγή της υπερβολικής απώλειας υγρών (υπογκαιμία). Τα διουρητικά πρέπει γενικά να αποφεύγονται σε ασθενείς με πολυκυστική νόσο των νεφρών, λόγω της επιτάχυνσης αύξησης του μεγέθους των κύστεων.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών (όπως η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη) μειώνουν αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση σε ΧΝΝ, αλλά ενέχουν τον κίνδυνο εμφάνισης ή επιδείνωσης της υπερκαλιαιμίας. Αυτοί οι παράγοντες έχει αποδειχτεί ότι βελτιώνουν τη συστολική και διαστολική λειτουργία στα αρχικά στάδια της καρδιαγγειακής νόσου και συνεπώς μπορεί να έχουν ιδιαίτερη αξία σε ασθενείς με ταυτόχρονη δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Δεν είναι σαφές εάν αυτή η επίδραση οφείλεται μόνο στη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Τόσο οι διυδροπυριδίνες (όπως η αμλοδιπίνη), όσο και οι μη διυδροπυριδίνες (όπως η βεραπαμίλη) είναι χρήσιμα φάρμακα για τη διαχείριση της υπέρτασης ασθενών με ΧΝΝ. Οι διυδροπυριδίνες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε μη λευκωματουρικούς ασθενείς με ΧΝΝ, είτε μόνες τους, είτε σε συνδυασμό. Σε λευκωματουρικούς με ΧΝΝ η αποτελεσματικότητά τους είναι κατώτερη από εκείνη του αποκλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Ωστόσο, η προσθήκη μιας διυδροπυριδίνης σε λευκωματουρικούς ασθενείς που ήδη λαμβάνουν αναστολέα του άξονα, βελτιώνει τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, χωρίς επιδείνωση της λευκωματουρίας. Αυτό διορθώθηκε στις πρόσφατα ενημερωμένες οδηγίες ESC/ESH που υποστηρίζουν το συνδυασμό θεραπείας με έναν α-ΜΕΑ και έναν αναστολέα των διαύλων ασβεστίου ως θεραπεία πρώτης επιλογής σε λευκωματουρικούς ασθενείς. Οι μη διυδροπυριδίνες έχουν ανώτερη επίδραση στη μείωση της λευκωματουρίας και είναι εξίσου αποτελεσματικές με τις διυδροπυριδίνες, όσο αφορά τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.

Η μελέτη ACCOMPLISH αξιολόγησε τη συνδυαστική θεραπεία με αμλοδιπίνη και έναν α-ΜΕΑ έναντι της υδροχλωροθειαζίδης με έναν α-ΜΕΑ, στη μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, σε άτομα με υπέρταση και σε μεγάλο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (λ.χ. με παρουσίας διαβήτη, υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, περιφερική αρτηριακή νόσο, ΧΝΝ ή ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου). Η μελέτη διεκόπη νωρίς, λόγω της καλύτερης αποτελεσματικότητας της αμλοδιπίνης και του α-ΜΕΑ στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Ακόμη υπήρχε σημαντικά μικρότερος κίνδυνος εξέλιξης της ΧΝΝ στην ομάδα της αμλοδιπίνης, που ήταν ανεξάρτητος από τις επιτευχθείσες τιμές αρτηριακής πίεσης. Αυτό υποδηλώνει ότι η προσθήκη αμλοδιπίνης στη θεραπεία με α-ΜΕΑ ασκεί επιπρόσθετη νεφροπροστατευτική επίδραση έναντι της προσθήκης θειαζιδικού διουρητικού σ’ αυτή την ομάδα. Αν και είναι γενικά καλά ανεκτοί, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου μπορεί να επιδεινώσουν το περιφερικό οίδημα, κάτι που σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα ενοχλητικό για τα άτομα με ΧΝΝ.

β-αναστολείς Οι β-αποκλειστές μειώνουν αποτελεσματικά την αρτηριακή πίεση στη ΧΝΝ, εξαιτίας της αποτελεσματικότητάς τους στο απορρυθμισμένο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Τα καρδιοπροστατευτικά οφέλη των φαρμάκων αυτών είναι γνωστά και επομένως είναι ιδιαίτερα επωφελή σε ασθενείς με ΧΝΝ. Προοπτικές μελέτες παρατήρησης έδειξαν καλύτερη επιβίωση σε θεραπεία με β- αποκλειστή, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με ΧΝΝ. Παρ’ όλα αυτά, οι β-αποκλειστές χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά σ’ αυτούς που δεν έχουν ΧΝΝ. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί εν μέρει από ανησυχίες σχετικά με τον γλυκαιμικό έλεγχο, τη μειωμένη νεφρική απέκκριση και τη συστηματική συσσώρευση. Αν και αυτοί είναι πιθανοί κίνδυνοι με ορισμένες κατηγορίες β-αποκλειστών, τα φάρμακα αυτά μπορεί να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια σ’ όλους τους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι άμεσες συγκρίσεις με τους α-ΜΕΑ έδειξαν ότι οι β-αποκλειστές παρέχουν κατώτερη νεφροπροστασία. Ωστόσο, η μελέτη AASK έδειξε χαμηλότερα ποσοστά ασθενών με τελικό στάδιο ΧΝΝ και θανάτων σε ασθενείς με ΧΝΝ που έλαβαν θεραπεία με μετοπρολόλη έναντι της αμλοδιπίνης. Οι β-αποκλειστές θα πρέπει επομένως να θεωρούνται χρήσιμοι για εκείνους που λαμβάνουν φάρμακα αποκλεισμού του άξονα, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει εμφανής καρδιαγγειακή νόσος.

α‑αποκλειστές Οι περιφερικά δρώντες α-αποκλειστές (δοξαζοσίνη-cardura, maguran) χρησιμοποιούνται συνήθως ως μέρος συνδυαστικής θεραπείας για την διαχείριση της υπέρτασης ασθενών με ΧΝΝ. Αρκετές μελέτες έδειξαν την αποτελεσματικότητά τους ως πρόσθετη θεραπεία στη διαχείριση της υπέρτασης σε ασθενείς με ΧΝΝ. Οι α-αποκλειστές δεν θα πρέπει, ωστόσο, να θεωρούνται φάρμακα για θεραπεία πρώτης επιλογής, καθώς είναι λιγότερο αποτελεσματικοί από άλλους παράγοντες για τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.

Συμμόρφωση

Παρά τους κινδύνους της ΧΝΝ να εξελιχθεί σε τελικό στάδιο και σε ασθενείς που θα χρειαστούν αιμοκάθαρση, η τήρηση των θεραπευτικών οδηγιών δεν είναι καλύτερη σ’ εκείνους με ΧΝΝ απ’ ό,τι σ’ όσους δεν έχουν. Η συμμόρφωση με τις οδηγίες βελτιώνεται καθώς η ΧΝΝ προχωρά, αλλά επιδεινώνεται και πάλι καθώς οι ασθενείς αρχίζουν αιμοκάθαρση. Μελέτες που εξετάζουν τους λόγους μη συμμόρφωσης σ’ εκείνους με ΧΝΝ υπογραμμίζουν τη σημασία της επικοινωνίας. Τα πολλά δισκία, οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι επίσης σημαντικές. Τα αντιυπερτασικά πρέπει επομένως να απλοποιούνται όπου αυτό είναι δυνατό.

Αντιμετώπιση της υπέρτασης στην αιμοκάθαρση

Η σχέση μεταξύ υπέρτασης και ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι πολύπλοκη. Σ’ αυτή την ομάδα, τα χαμηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης δεν μεταφράζονται απαραίτητα με καλύτερη επιβίωση, όπως συμβαίνει στο γενικό πληθυσμό και σε άτομα με ΧΝΝ πριν αρχίσουν αιμοκάθαρση. Σ’ αυτούς τους ασθενείς υπάρχει αντίστροφη επιδημιολογία (δηλαδή η επιβίωση είναι χειρότερη σ’ όσους έχουν χαμηλότερη συστολική αρτηριακή πίεση). Οι μεταβολές στην αρτηριακή πίεση κατά την αιμοκάθαρση μπορεί επίσης να σημαίνουν δυσμενή κλινική έκβαση.

Ο βέλτιστος τρόπος μέτρησης της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι υπό συζήτηση. Οι μεγάλες μεταβολές στα υγρά και τους ηλεκτρολύτες σημαίνουν ότι οι προ και μετά την συνεδρία πιέσεις μπορεί να διαφέρουν σημαντικά. Σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, η χαμηλότερη αρτηριακή πίεση συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο θανάτου. Το αντίθετο ισχύει για όσους δεν έχουν καρδιαγγειακή νόσο, εξηγώντας τη συνολική καμπύλη σχήματος U. Αυτό δείχνει την ανάγκη εξατομικευμένων τρόπων αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης, που ενσωματώνουν συννοσηρότητες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Η υπέρταση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση μπορεί να οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην υπερυδάτωση. Ωστόσο, η υπέρταση επιμένει συχνά παρά την επιθετική αφυδάτωση. Αν με τη μείωση του βάρους δε ρυθμιστεί η αρτηριακή πίεση, μπορεί να χρησιμοποιηθούν όλες οι κατηγορίες αντιυπερτασικών. Η χρήση β-αποκλειστών είναι ιδιαίτερα ελκυστική ομάδα φαρμάκων, καθώς μετριάζει ορισμένες αρρυθμιογόνες επιπτώσεις της αιμοκάθαρσης και μειώνει την αρτηριακή δυσκαμψία και την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, καταστάσεις που επιταχύνονται στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ. Η επιλογή του β-αποκλειστή θα πρέπει να γίνεται με βάση την μη απομάκρυνσή του δια του φίλτρου της αιμοκάθαρσης (όπως η καρβεδιλόλη [carvepen, dilatrend] και η μπισοπρολόλη [blocatens, concor]).

Οδηγίες για το μέλλον

Καθώς οι άνθρωποι ζουν περισσότερο και ο επιπολασμός του διαβήτη αυξάνεται, οι ασθενείς με ΧΝΝ Παγκόσμια αυξάνονται. Η διαχείριση των ηλικιωμένων ασθενών με υπέρταση και ΧΝΝ είναι επομένως ένας τομέας ιδιαίτερης σημασίας. Τα αποτελέσματα από μελέτες ηλικιωμένων υπερτασικών χωρίς ΧΝΝ έδειξαν σημαντική μείωση στην καρδιακή ανεπάρκεια, τα εγκεφαλικά επεισόδια και το θάνατο από ΧΝΝ όταν ελέγχεται η πίεση. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία σε άτομα με ΧΝΝ, μία ομάδα με μεγαλύτερο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα.

Η βελτίωση της επιβίωσης ασθενών με αρκετές χρόνιες νόσους έχει επίσης οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ΧΝΝ. Παραμένει ακόμη μία ανεκπλήρωτη ανάγκη για θεραπευτικές παρεμβάσεις, που να μπορούν να επιβραδύνουν την εξέλιξη της ΧΝΝ και να μειώσουν το σχετικό κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα.

Βιβλιογραφία

Pugh D, Gallacher PJ, Dhaun N. Management of hypertension in chronic kidney disease. Drugs 2019; 79: 365-379.